Der Weg zu Gentherapien für genetisch bedingte Krankheiten war lang und teuer. Endlich gibt es aber gute Nachrichten: Am 22. Juni hat die US-amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde (FDA) entschieden, die erste Gentherapie für Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) im Schnellverfahren zuzulassen. Kinder mit DMD können ein Protein namens Dystrophin nicht herstellen, das wichtig für die Stabilität und Struktur von Muskelzellen ist. Fehlt es, degenerieren die Muskeln nach und nach. In der Regel sterben die Erkrankten in ihren Zwanzigern, weil zunehmend auch die Herz- und die Atemmuskulatur ihre Arbeit einstellen. Rund einer von 3500 Jungen ist von DMD betroffen.

Das Mittel mit der Bezeichnung SRP-9001 stammt von Sarepta Therapeutics mit Sitz in Cambridge, Massachusetts. Es ist die 13. Gentherapie, die die FDA seit 2017 zugelassen hat – aber die erste, die auf eine weit verbreitete Erbkrankheit bei Kindern abzielt. Durch die beschleunigte Zulassung wird das Medikament auf den Markt kommen, bevor große klinischen Studie abgeschlossen sind. Denn es hat sich bereits gezeigt, dass die Betroffenen mit Hilfe des Mittels eine veränderte Variante von Dystrophin herstellen können.

Ende Mai 2023 wurde die Entscheidung zunächst vertagt, nachdem FDA-Beamte und Berater Zweifel an der Aussagekraft der bisherigen Daten von Sarepta angemeldet hatten: SRP-9001 verbessert offenbar die Muskelfunktion nur leicht, und selbst das nur bei manchen Erkrankten. Wie Sarepta bekannt gab, hat die Behörde das Medikament erst einmal nur für Jungen im Alter von vier und fünf Jahren zugelassen, die gehen können. Der Altersbereich könnte aber möglicherweise ausgeweitet werden. Dazu muss eine laufende klinische Studie zeigen, dass die Wirkung des Medikaments die mit seiner Gabe verbundenen Risiken aufwiegt. Die Kosten der Behandlung sollen sich auf rund 3,2 Millionen US-Dollar belaufen (derzeit knapp 3 Millionen Euro).

Einige Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler hoffen, dass die Zulassung den Weg für weitere Gentherapien ebnen wird. »Ein großer Erfolg wie dieser wird den Ansatz in hohem Maß stärken«, sagt Jeffrey Chamberlain, ein Neurologe an der University of Washington in Seattle, der einige der von Sarepta verwendeten Technologien entwickelt hat. Das sei jetzt ein guter Startpunkt, um den Kindern zu helfen.

Warum ist die Behandlung von DMD so schwierig?

Auf den ersten Blick sieht DMD nach einem einfachen Ziel für Gentherapien aus. Die Krankheit betrifft fast ausschließlich Jungen, weil sie nur eine Kopie des X-Chromosoms besitzen, auf dem sich das Dystrophin-Gen befindet. Mädchen mit der krankheitsauslösenden Variante haben meist noch eine intakte Kopie, die den Ausbruch der Krankheit verhindert. Bekommt man wenigstens ein bisschen intaktes Dystrophin in die Zellen, könnte das die Krankheit rückgängig machen oder zumindest ihr Fortschreiten aufhalten, so die Idee.

Die Umsetzung erwies sich allerdings als schwierig. Dystrophin ist das längste Gen im menschlichen Genom. Es ist daher viel zu groß, um in den AAV-Vektor zu passen, mit dem sich Gene in Zellen schleusen lassen. AAV steht für Adeno-assoziierte Viren und der AAV-Vektor ist die führende Plattform in der Gentherapie. Sarepta und mehrere andere Unternehmen umgingen dieses Problem, indem sie ein Gen entwickelten, das nur für die wichtigsten Teile des Proteins codiert. Das daraus resultierende »Mikrodystrophin« ist aber auch nur teilweise wirksam.

Daneben war es schwierig, das Gen in genügend Zellen einzuschleusen, um überhaupt etwas zu bewirken. Weil die Muskeln 30 bis 40 Prozent der Körpermasse eines Menschen ausmachen, braucht man für die Behandlung von DMD extrem hohe Dosen des AAV-Vektors. Dadurch erhöht sich das Risiko von Nebenwirkungen, einschließlich Organschäden. Und da sich Muskelzellen häufig teilen – vor allem bei Kindern im Wachstum – wird die Menge Mikrodystrophin-Gene im Lauf der Zeit sozusagen verdünnt. Es ist daher noch unklar, wie lange die Therapie wirkt. Die Daten von vier Kindern deuten zumindest darauf hin, dass die klinischen Verbesserungen auch vier Jahre nach der Behandlung noch bestehen können.

Wie effektiv ist die Therapie?

Die meisten FDA-Zulassungen setzen voraus, dass ein Medikament zwei placebokontrollierte klinische Studien der Phase 3 durchläuft, in denen die Wirksamkeit der Behandlung getestet wird. Der beschleunigte Zulassungsweg, den Sarepta nun gegangen ist, erlaubt den Unternehmen allerdings, sich auf so genannte Surrogatendpunkte zu stützen, um die Wirksamkeit einer Therapie nachzuweisen. Diese Endpunkte zeigen lediglich eine relevante biologische Wirkung – in diesem Fall hohe Mikrodystrophin-Werte – aber keine Verbesserung der Symptome.

Die erste große Phase-3-Studie von Sarepta ist noch im Gang; die Daten werden voraussichtlich Ende 2023 veröffentlicht. Die FDA hat aber mehrere vorläufige Studien mit insgesamt 52 Jungen im Alter von vier bis sieben Jahren ausgewertet. Diese zeigten, dass die Muskeln der Jungen Mikrodystrophin produzierten, gleichwohl hatte sich ein Jahr nach Medikamentengabe die Muskelfunktion der Kinder nicht statistisch signifikant verbessert.

Berichten der Nachrichtenorganisation STAT zufolge wollte die FDA den Antrag von Sarepta zunächst ablehnen. Doch Peter Marks, Direktor des Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) der FDA, schaltete sich ein und beraumte für den 12. Mai 2023 eine öffentliche Sitzung mit einem unabhängigen wissenschaftlichen Beratungsausschuss an, der über die beschleunigte Zulassung entscheiden sollte. Mit acht zu sechs Stimmen sprach sich dieser schließlich knapp für die Zulassung aus. Die FDA ist zwar nicht verpflichtet, der Empfehlung des Ausschusses zu folgen, in der Regel weicht sie jedoch nicht davon ab.

»Ich beneide die FDA nicht«Sharon Hesterlee, Chief Research Officer der Muscular Dystrophy Association in Chicago

Das Gremium bewertete sowohl die Beweise für Surrogatmarker als auch den klinischen Nutzen. Ein Argument der Befürworter war, dass es auf Grund des langsamen Fortschreitens von DMD schwierig sein könnte, die Wirkung des Medikaments nach lediglich einem Jahr zu bestimmen. Außerdem zeigte sich in der 32-köpfigen Gruppe unter sechs Jahren, dass sich die Muskelfunktion derjenigen Jungen, die mit SRP-9001 behandelt worden waren, im Vergleich zur Placebogruppe deutlich verbessert hatte.

Die wissenschaftliche Leiterin von Sarepta, Louise Rodino-Klapac, glaubt allerdings nicht, dass das Medikament bei den Jüngeren tatsächlich besser anschlägt. Vielmehr seien die älteren Jungen in der Placebokontrollgruppe zu Beginn der Studie gesünder gewesen als die jüngeren. Daher falle die Wirkung des Medikaments in dieser Gruppe vergleichsweise schwächer aus, sagt sie. In der laufenden Phase-3-Studie wurde der anfängliche Zustand der einzelnen Patienten besser kontrolliert. Die Ergebnisse werden zeigen, dass das Medikament bei älteren Jungen ebenso gut wirkt, denkt Rodino-Klapac.

Die statistisch signifikante Verbesserung bei den Jüngeren reichte Donald Kohn, Mitglied des FDA-Beratungsausschusses und Stammzellenforscher an der University of California in Los Angeles, um für die Zulassung zu stimmen: Aus statistischer Sicht konnte Sarepta die Wirkung nicht belegen, sagt er. Aber die Daten bei jüngeren Jungen würden darauf hindeuten, dass das Medikament wirksam sei. Für Kohn ist das »ein Zeichen der Hoffnung«.

Andere hingegen sind besorgt über die insgesamt mangelnde Wirksamkeit. »Ich verstehe den Reiz der Parole ›Irgendwas ist besser als nichts‹, aber die Frage ist, zu welchem Preis«, sagt Caleb Alexander, Epidemiologe an der Johns Hopkins University in Baltimore, der ebenfalls Mitglied des Ausschusses war und gegen die Zulassung votierte. SRP-9001 könne nicht nur erhebliche Nebenwirkungen haben, sagt er, sondern die bisher abgeschlossenen placebokontrollierten Studien würden auch nicht gerade darauf hindeuten, dass hohe Mikrodystrophinspiegel automatisch klinische Ergebnisse erbringen. »Keine noch so große Anzahl von nachträglichen Analysen von Untergruppen ändert diese Tatsache«, sagt er.

Die FDA und die Mitglieder des beratenden Ausschusses äußerten zudem Bedenken darüber, ob Sarepta die klinische Studie überhaupt abschließen werde. Im Moment untersucht das Unternehmen noch mehr als 60 Jungen, die zunächst ein Placebo erhalten hatten und nun das Medikament bekommen. Studien für drei frühere DMD-Medikamente, die von der FDA in einem beschleunigten Verfahren zugelassen worden waren, hat Sarepta allerdings bis heute nicht abgeschlossen. Die Medikamente sind jedoch weiterhin auf dem Markt. Ein Sprecher der Firma reagierte: In diesen Studien habe man nun genügend Patienten aufgenommen und werde sie durchführen.

»Es ist eine wirklich komplexe Entscheidung. Ich beneide die FDA nicht«, sagt Sharon Hesterlee, Chief Research Officer der Muscular Dystrophy Association in Chicago, Illinois, USA. Obwohl sie beipflichtet, dass die Wirkung der Therapie bescheiden sein könnte und erhebliche Risiken birgt, »ist nichts zu tun zu 100 Prozent tödlich«, sagt sie.

Welche Risiken birgt die DMD-Gentherapie?

Zum einen können die großen Mengen an AAV, die erforderlich sind, um das Mikrodystrophin-Gen in die Muskeln zu bringen, unterwünschte Begleiterscheinungen auslösen. Zum anderen verursacht das Gen selbst bei einigen Kindern offenbar schwere Nebenwirkungen. Die FDA hatte mehrere DMD-Gentherapieversuche ausgesetzt, weil Bedenken wegen Verunreinigungen bestanden und Patienten schwer erkrankten. Im Jahr 2021 stoppte die Behörde vorübergehend eine Studie des in New York City ansässigen Unternehmens Pfizer, das seine eigene Version von Mikrodystrophin testet, nachdem ein Patient gestorben war.

Um das Problem zu untersuchen, beschlossen Pfizer, Sarepta und Solid Biosciences mit Sitz in Charlestown, Massachusetts, ihre Mikrodystrophin-Daten zusammenzulegen. Die Studie soll bald im »New England Journal of Medicine« veröffentlicht werden, das Ergebnis wurde aber schon teilweise kommuniziert: Bestimmte Mutationen im Dystrophin-Gen führen dazu, dass das Immunsystem das Mikrodystrophin als fremden Eindringling erkennt und angreift, was gefährliche Entzündungen im Muskel und im Herzen hervorruft. Die Unternehmen begannen daher, die Teilnehmer der klinischen Studien genetisch zu screenen und diejenigen auszuschließen, die die entsprechenden Mutationen aufwiesen – im Fall von Sarepta waren das weniger als fünf Prozent. Das Problem wurde dadurch vorerst beseitigt. Carsten Bönnemann, ein Neurologe am National Institute of Neurological Disorders and Stroke in Bethesda, Maryland, der die Studie mit leitete, merkt an, dass man die Gentherapien am Ende jedoch auch auf diese Patienten zuschneiden sollte.

Doch auch diejenigen, die für die neu zugelassene Therapie von Sarepta in Frage kommen, stehen vor einer schwierigen Entscheidung. AAV-Gentherapien können nur ein einziges Mal im Leben eines Menschen verabreicht werden: Wenn das Immunsystem einmal auf einen Virusvektor gestoßen ist, wird es ihn wahrscheinlich in Zukunft sofort angreifen und die Wirkung stark beeinträchtigen. Und da AAV der Vektor der Wahl für die meisten Gentherapien ist, müssen sich die Eltern eines Kindes mit DMD entscheiden, ob sie es jetzt mit der einzigen zugelassenen Therapie behandeln oder abwarten, in der Hoffnung, dass Sarepta oder eine andere Firma in Zukunft etwas Besseres auf den Markt bringt. Das würde bedeuten, das man die Krankheit fortschreiten lässt und die Muskelfunktionen erst stabilisiert, wenn bereits mehr davon verloren ist. »Ein paar Monate können für diese Familien sehr viel sein«, sagt Hesterlee.

Welche anderen DMD-Gentherapien sind in Aussicht?

Pfizer führt eine Phase-3-Studie an 99 Jungen mit ihrer Version von Mikrodystrophin in einem ähnlichen AAV-Vektor durch und erwartet die Veröffentlichung der ersten Ergebnisse 2024. Aber auch mehrere andere Unternehmen entwickeln ihre eigenen Mikrodystrophine, darunter Regenxbio in Rockville, Maryland, das Anfang 2023 eine kleine Studie gestartet hat.

Andere suchen nach Möglichkeiten, den viralen Vektor zu verbessern, der das Gen einschleusen soll. Solid Biosciences brach 2022 seine Phase-2-Studie mit einer eigenen Mikrodystrophin-Formulierung ab, um auf einen anderen Vektor umzusteigen. Dieser zielt speziell auf Muskelzellen ab und kann wahrscheinlich in niedrigeren Dosen verabreicht werden. Das Unternehmen plant, noch in diesem Jahr mit Tests an Patienten zu beginnen. Auf der Jahrestagung der American Society for Gene & Cell Therapy's im Mai 2023 in Los Angeles stellte Chamberlain ein neues System mit mehreren AAV-Vektoren vor, die jeweils einen Teil des Dystrophin-Gens tragen. Die Genprodukte können dann miteinander kombiniert werden und so eine viele größere Version von Dystrophin erzeugen, als diejenige, die ein einzelner Vektor tragen kann. Darüber hinaus gibt es Ansätze, die auf der Genschere CRISPR-Cas9 beruhen, mit der Forschende das Dystrophin-Gen selbst in den Muskelzellen dauerhaft verändern wollen.

»Wir können bei unseren Genehmigungen nicht so vorsichtig sein, dass wir die rechtzeitige Marktzulassung von potenziell lebensrettende Therapien verhindern«Peter Marks, Direktor des Center for Biologics Evaluation and Research

Manche Arbeitsgruppen suchen nach ganz anderen Vektoren wie Lipidkapseln, Nanopartikeln oder Antikörpern, die Dystrophin-Gene zu den Muskelzellen tragen, und Viren, die sich in das Genom des Patienten integrieren. Diese Behandlungen könnten, zumindest theoretisch, auch Menschen zugutekommen, die bereits eine AAV-Gentherapie erhalten haben.

Da nun aber bereits eine Behandlung zugelassen ist, könnte es für Unternehmen schwieriger werden, Studienteilnehmer zu rekrutieren, um ihre eigenen Therapien zu testen. Denn möglicherweise möchten die Betroffenen nicht riskieren, ein Scheinmedikament zu erhalten. Darüber hinaus befürchtet die Gesundheitsforscherin Reshma Ramachandran von der Yale University in New Haven, Connecticut, dass Pharmafirmen nun eher ihre eigenen, leicht abgewandelten Versionen der Mikrodystrophin-Therapie an den Start bringen wollen, anstatt andere innovativere Ansätze zu entwickeln. Denn die Chance auf eine Zulassung ist bei Mikrodystrophin-Therapien nun viel aussichtsreicher.

Wie wird sich diese Zulassung auf andere Gentherapien auswirken?

Gentherapien zu entwickeln war schon immer ein risikoreiches und teures Unterfangen. Der jüngste wirtschaftliche Abschwung hat dann noch dazu geführt, dass viele Biotechnologieunternehmen schließen mussten. Dennoch ist die Zahl der Zulassungen für Gentherapie durch die FDA seit der ersten Zulassung – Kymriah für Leukämie – im Jahr 2017 jedes Jahr gestiegen.

Die Zulassung einer DMD-Gentherapie ist dennoch ein Meilenstein. Der Großteil der bisher zugelassenen Gentherapien ist für Krebserkrankungen entwickelt worden, für extrem seltene Krankheiten oder Beschwerden wie Netzhauterkrankungen, die sich leicht mit einem Virus bekämpfen lassen. DMD ist anders, sagt Chamberlain, sowohl was die technischen Herausforderungen betrifft, als auch die große Zahl an Patienten, denen die Therapie helfen könnte. Die Behörde ist nun bereit, in diesem Jahr mehr als ein Dutzend Gen- und Zelltherapien zu prüfen, darunter zwei für Sichelzellanämie  – eine Erbkrankheit, die viel häufiger vorkommt als DMD.

Die FDA räumt diesen Ansätzen offenbar Priorität ein. In jüngsten Gesprächen sagte CBER-Direktor Marks, die Behörde plane, sich stärker auf beschleunigte Zulassungswege für Gentherapien zu konzentrieren, einschließlich einer umfangreicheren Betrachtung der Surrogatendpunkte. »Wir können bei unseren Genehmigungen im Rahmen der beschleunigten Zulassung nicht so vorsichtig sein, dass wir die rechtzeitige Marktzulassung von potenziell lebensrettende Therapien verhindern«, sagte er im Januar 2023 in einer Rede auf der Jahrestagung der Muscular Dystrophy Association.

Das beunruhigt einige Wissenschaftler. Sie befürchten, dass die Patienten am Ende einen hohen Preis für unwirksame Medikamente zahlen werden. »Ich glaube, dass diese Flexibilität in der Regulierung außer Kontrolle geraten kann«, sagt Alexander. Ramachandran verweist auf die beschleunigte Zulassung eines Alzheimer-Medikaments namens Aducanumab durch die FDA im Jahr 2021, das zwar erfolgreich Amyloid-Plaques im Gehirn von Patienten beseitigte, deren Gesundheitszustand aber nicht messbar verbesserte. Die FDA hat später ein anderes ähnliches Medikament zugelassen, das nur einen geringen klinischen Nutzen zeigte. »Patienten mit Duchenne verdienen nicht einfach nur mehr Möglichkeiten, sie brauchen bessere Möglichkeiten«, sagt Ramachandran.

Chamberlain ist hingegen der Meinung, dass selbst ein kleiner Erfolg dem gesamten Feld helfen wird. »Es gibt viel Raum für Verbesserungen«, sagt er. »Ich denke, dass wir dadurch etwas Zeit gewinnen, um diese Verbesserungen umzusetzen.«