Das Gehirn besteht nicht nur aus Nerven- und Gliazellen. Weit weniger bekannt ist eine ebenso wichtige Struktur: die extrazelluläre Matrix (EZM) – ein dichtes und zugleich dynamisches Geflecht, das die Zellen umhüllt und immerhin rund ein Fünftel des gesamten Hirnvolumens ausmacht. Was auf den ersten Blick aussieht wie ein unstrukturiertes Gemisch, ist eine ganz spezielle Suppe aus zahlreichen Komponenten, vor allem Fasern und Flüssigkeit mit darin gelösten Substanzen. Immer mehr wird bekannt über die essenzielle Rolle der EZM für die Hirnfunktion. So wären neuronale Plastizität und alltägliche Lernprozesse ohne sie undenkbar. Zudem steht sie in Verbindung mit neurologischen Erkrankungen – und ist damit vielleicht ein Schlüssel für Therapien gegen Alzheimer, Suchterkrankungen oder Schizophrenie.

Wie sich die extrazelluläre Matrix im Gehirn zusammensetzt, hängt davon ab, wo genau sie sich befindet. Grob unterscheidet man hier drei Arten (siehe »Die drei Hauptkomponenten der EZM«). Zum Beispiel ermöglicht die perivaskuläre EZM die Kommunikation zwischen Blutgefäßen und Nervenzellen. Sie sei vergleichbar mit jener Matrix, die auch andere Blutgefäße im Körper umgibt, sagt Constanze Seidenbecher. Die Biochemikerin leitet die Arbeitsgruppe »Synapse – Brain – Cognition« der Abteilung Verhaltensneurologie am Leibniz-Institut für Neurobiologie in Magdeburg. »Aber neben dieser perivaskulären Matrix gibt es im gesamten Gehirn eine Extrazellulärmatrix, die viele lösliche Bestandteile enthält. Daneben existiert eine spezialisierte Form, die vor allem Synapsen hemmender Neurone umgibt und quasi unlöslich ist.«

Gemeint sind damit die perineuronalen Netze (PNN). Sie bestehen aus langen Ketten von Zuckermolekülen, die an einem Proteingerüst hängen. Die damit geschaffene Matrix fixiert Nervenzellen und hindert sie daran, unkontrolliert zu sprießen. Sie umgibt Neurone in vielen Hirnregionen, einschließlich der Großhirnrinde, des Hippocampus, des Kleinhirns und der Basalganglien.

»Ihre netzartigen Strukturen wurden schon vor über 100 Jahren von Santiago Cajal und Camillo Golgi entdeckt«, erklärt Constanze Seidenbecher. Anfangs habe man gedacht, es könne sich wegen der gleichmäßigen Symmetrie nur um ein chemisches Artefakt handeln (siehe »Perineuronales Netz«). Heute ist bekannt: Die PNN gibt es wirklich, und sie sind an wichtigen Aufgaben wie der neuronalen Signalübertragung und der Regeneration von Nervenzellen beteiligt. Aktuelle Studien bringen sie zudem mit Erkrankungen wie Alzheimer oder Schizophrenie in Verbindung.

Grundsätzlich unterliegt die extrazelluläre Matrix einem stetigen Wandel. Ein fein abgestimmtes System aus Auf- und Abbau ermöglicht es ihr, schnell auf Veränderungen zu reagieren. Ihre Bestandteile sind hauptsächlich Hyaluronsäure, Chondroitinsulfat-Proteoglykane (CSPG) wie Brevican, Versican, Aggrecan und Neurocan sowie das Verbindungsprotein Tenascin. Diese Stoffe werden von Neuronen und Gliazellen hergestellt. Gemeinsam bilden sie die charakteristischen Netze. Und: Je nachdem, welche Substanzen in welcher Menge vorliegen und miteinander agieren, sind sie eher weich und flexibel oder fest und rigide.

Eine flexible EZM ist notwendig für eine der wichtigsten Funktionen des Gehirns – lebenslanges Lernen. Wenig überraschend unterscheidet sie sich daher bei jungen und alten Menschen. »Es gibt eine typische juvenile Zusammensetzung der Matrix«, sagt Seidenbecher. Das wisse man von Studien an Tieren. Und diese Zusammensetzung ändert sich, je älter Tier und Mensch werden. Während die junge Matrix umfangreiche Umbauten erlaube und sogar erleichtere, erhalte und schütze die adulte quasi den Status quo, so die Biochemikerin.

Auf Molekülebene heißt das: Im Gehirn von Heranwachsenden haben Tenascin C und Neurocan sowie Versican V0 und V1 das Zepter in der Hand. Sie fördern Neurogenese, Zellmigration sowie Wachstum und Reifung von Synapsen – sprich: eine gesunde Gehirnentwicklung. Später im Leben wird die Matrix dichter und steifer. Die EZM ist dann undurchlässig und hemmt die Regeneration des zentralen Nervensystems. Brevican zum Beispiel verhindert, dass Neurone neue Fortsätze ausbilden.

Trotzdem sei das Hirn weiterhin plastisch, sagt Seidenbecher, könne sich also verändern. Sonst könnten wir als Erwachsene nichts mehr lernen. Und das tun wir sehr wohl. Wenn etwa im Supermarkt die Regale umgeräumt werden, finden wir beim zweiten Besuch schon wieder zuverlässig, wo die Lieblingserdnusscreme steht. Oder wenn es vor dem Haus eine Baustelle gibt und der Bus nun immer um die Ecke hält, bleiben wir nicht wochenlang an der alten Haltestelle stehen. Wir können uns anpassen, und das geht übers Lernen, über unser Kurzzeit- und Arbeitsgedächtnis. Das gehe aber nicht mehr so schnell wie im Jugendalter und erfordere auf Matrixebene »einen gewissen Aufwand«, wie die Wissenschaftlerin es nennt.

»Wir sind erst am Anfang, zu verstehen, welche Rolle die Matrix etwa beim Umlernen hat«Constanze Seidenbecher, Biochemikerin

Warum genau das Gehirn mit fortschreitendem Alter an Plastizität einbüßt, ist unklar. Fachleute vermuten, dass das Unterdrücken umfangreicher Umbauarbeiten schlichtweg Energie spart. Außerdem erlaubt eine stabile Verdrahtung der Nervenzellen schnelles, erfahrungsbasiertes Verarbeiten von Informationen. Beides ist evolutionär gesehen sinnvoll. Dennoch: »Wir sind erst am Anfang, zu verstehen, welche Rolle die Matrix etwa bei Umlernen spielt«, sagt Seidenbecher.

Aber nicht nur im Alter verändert sich die EZM. Seit vielen Jahren ist sie im Fokus von einigen Forschern und Forscherinnen, die sich mit neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen beschäftigen. Hierzu gehören zum Beispiel Alzheimer, Epilepsie und Depressionen. Denn Verletzungen des zentralen Nervensystems, Krampfanfälle oder auch psychischer Stress können die Immunzellen des Hirns aktivieren – die Mikroglia. Diese schütten dann vermehrt so genannte Matrix-Metalloproteasen (MMP) aus, die Teile der perineuronalen Netze zerschneiden. Fachleute sprechen von einer »pathophysiologischen Plastizität«, da durch den teilweisen Abbau der Matrix das System dynamischer wird und so Reparaturen und neuronale Umbaumaßnahmen beschleunigt werden.

Veränderte Netze bei Schizophrenie

Das beobachteten Fachleute etwa bei multipler Sklerose (MS). Bei der Autoimmunerkrankung richtet sich das Immunsystem gegen den eigenen Körper. Es kommt zu einem fortschreitenden Verlust der Myelinscheiden, die die Axone im Gehirn und Rückenmark isolieren. Die Folge sind neurologische Ausfälle. Man hat festgestellt, dass sich die matrixzerschneidenden Metalloproteasen in jenen Hirnregionen häufen, die stark vom Myelinabbau betroffen sind. Dadurch kann das Gewebe besser heilen, da einige Bestandteile der Matrix die Neubildung von Myelin verhindern.

Mittlerweile sind etliche Erkrankungen bekannt, bei denen die extrazelluläre Matrix Teil des Problems ist. Bei Schizophrenie etwa sind die perineuronalen Netze morphologisch verändert, wie ein Team unter Leitung des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) in Magdeburg an Ratten nachwies. Den Tieren war zuvor wiederholt Ketamin injiziert worden, was eine schizophrenieähnliche Psychose bei ihnen auslöste. 2021 führte die Arbeitsgruppe um Constanze Seidenbecher eine genetische Analyse bei mehr als 800 gesunden Probanden durch. Dabei fand sie heraus, dass Träger einer bestimmten Variante des Neurocan-Gens schlechtere Gedächtnisleistungen und Veränderungen im präfrontalen Kortex und Hippocampus hatten. Eben diese Merkmale – Gedächtniseinbußen sowie präfrontale und hippocampale Defekte – findet man auch bei Menschen mit Schizophrenie und bipolarer Störung. Womöglich sei das Matrixprotein Neurocan ein Risikofaktor hierfür.

Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Alzheimer, Parkinson und Chorea Huntington finden sich häufig große Schäden im Gehirn. Eine Arbeitsgruppe an der Universität Porto analysierte 2021 einen Teil des Proteoms (Gesamtheit aller Proteine) von verstorbenen Betroffenen und fand dabei heraus, dass allein 67 Matrixproteine verändert waren. Diese sind involviert in Prozesse, die mit der Organisation der extrazellulären Matrix und dem Stoffwechsel von Proteoglykanen zusammenhängen. Ein Protein war in allen drei Erkrankungen verändert: Kollagen Typ I, ein Faserprotein der EZM. Schützt die extrazelluläre Matrix also Neurone?

Dafür spricht, dass jene Nervenzellen, die von perineuronalen Netzen umhüllt sind, von den alzheimertypischen Ablagerungen des Tau-Proteins verschont bleiben. Ein Team um Markus Morawski von der Universität Leipzig wies in diesem Zusammenhang nach, dass die Schutzwirkung vermutlich von Aggrecan ausgeht: Mäuse, bei denen das entsprechende Gen ausgeschaltet war, hatten mehr von der schädlichen Variante des Tau-Proteins im Gehirn als genetisch unveränderte Nager.

Stress wirkt auf die extrazelluäre Matrix

Mittlerweile ist auch bekannt, dass psychische Belastung auf die EZM wirkt. Bei dauergestressten Mäusen findet man verklumpte Proteine in den perineuronalen Netzen. Gibt man Antidepressiva, lösen sich die Eiweißaggregate auf, und das Verhalten der Tiere normalisiert sich. Neuste Daten zeigen zudem eine Verbindung zu Suchterkrankungen. Denn Teile der EZM vermitteln Belohnungslernen. Das wird etwa wichtig, wenn berauschende Substanzen wie Drogen und Alkohol konsumiert werden. In den Gehirnen verstorbener Alkoholiker fanden Fachleute vom University of Mississippi Medical Center 2024 dichtere PNN. Womöglich stabilisierten sich dadurch die Belohnungserinnerungen, was der Sucht den Boden bereitet. Die Matrix wäre hier also ein mögliches Ziel von Therapien.

Vieles spricht somit dafür, dass die EZM eine Rolle bei der Entstehung diverser neuropsychiatrischer Erkrankungen spielt. Constanze Seidenbecher weist hierbei jedoch auf die Problematik von Ursache und Folge hin. »In der Regel sind Studienproben nicht von naiven Patienten«, sagt sie und erklärt, was das bedeutet: »Meist haben Menschen mit Depressionen oder Schizophrenie schon Medikamente genommen.« Manche der Patienten seien zudem starke Raucher oder nähmen andere Wirkstoffe ein. Auch Alkohol beeinflusst das Gehirn. »Deshalb ist es schwer zu sagen, woher ein Effekt stammt und was er bedeutet.«

»Ich habe noch immer die Hoffnung, dass man mit modernen bildgebenden Verfahren, wie der Kernspintomografie, irgendwann Aussagen über die Beschaffenheit der Matrix treffen kann«Constanze Seidenbecher, Biochemikerin

EZM-Forschung ist in vielerlei Hinsicht schwierig. Denn an menschliches Hirngewebe kommen Expertinnen und Experten nur, wenn die Probanden tot sind. Häufig arbeiten sie deshalb mit Mäusen, Ratten oder Affen. Seidenbecher forscht zum Beispiel mit Tiermodellen zur Epilepsie. Bei den Mäusen beobachtet sie, wie sich die Zusammensetzung der Matrix bei Anfällen verändert. »Einige Matrixmoleküle werden auf einmal anders gespalten, einige vermehrt, andere gar nicht mehr«, sagt die Biochemikerin. »Es ergeben sich klare Muster, und anhand derer können wir Rückschlüsse ziehen, wie stark die Epilepsie im Tier ausgeprägt ist.«

In der öffentlichen Diskussion gibt es immer wieder Kritik an Tierversuchen, da ihre Ergebnisse nicht oder nur schlecht auf den Menschen übertragbar seien. Dazu sagt die Forscherin: »Die biochemischen Prozesse und wie die Matrix mit Zellen kommuniziert, sind in Gehirnen von Menschen und Tieren schon sehr ähnlich.« Sie denke deshalb, dass solche Experimente eine große Aussagekraft für den Menschen haben. Aber auch die Forschung mit Tieren hat ihre Tücken. Seidenbecher spricht immer wieder von matrixdefizienten Mäusen, erklärt dann aber: »Komplett ohne Matrix kann natürlich keine Maus leben.« Beispielsweise sei bereits ein völliges Unterdrücken des im ganzen Körper vorkommenden Proteoglycans Aggrecan tödlich. »Das ist ein so wichtiges Molekül, das kann man nicht einfach ausschalten.« Hier würde aber organ- oder zellspezifisches Ausschalten von Genen weiterhelfen.

Auch Zellkulturen bilden immer nur einen Teilbereich des Gesamtsystems ab. Im Optimalfall sollte Forschung für den Menschen deshalb direkt am Menschen erfolgen. Aber: Im lebenden Probanden ist die EZM nicht ausreichend darstellbar. »Ich habe noch immer die Hoffnung, dass man mit modernen bildgebenden Verfahren, wie der Kernspintomografie, irgendwann Aussagen über die Beschaffenheit der Matrix treffen kann«, sagt Seidenbecher; bisher habe sich diese Hoffnung nicht erfüllt. In Magdeburg starte jedoch gerade eine neue Studie dazu.

Hirnerkankungen besser vorhersagen

Solange es nicht direkt gelingt, muss es eben indirekt gehen. Die Wissenschaftlerin nennt ein Beispiel: »Wir messen die kognitive Flexibilität von jüngeren und älteren Freiwilligen und korrelieren diese mit Matrixmarkern, die wir im Blutserum finden.« Dahinter steht die Idee, dass Matrixmoleküle aus dem Gehirn ins Blut gelangen und sich dort messen lassen. »Auswaschen des Gehirns« nennt Seidenbecher jenen Prozess, der vor allem dann stattfindet, wenn wir schlafen. Über Lymphgefäße der Hirnhaut räumt das Denkorgan regelmäßig auf.

Auch in Zukunft wird sich bei der EZM-Forschung viel um Biomarker drehen. Ziel ist es, damit Hirnerkrankungen besser vorhersagen zu können. Außerdem sollen Medikamente entwickelt werden, die sich explizit gegen Bestandteile der extrazellulären Matrix beziehungsweise die Matrix-Metalloproteasen richten. Ansätze gibt es etliche, etwa beim Glioblastom, einem bösartigen Hirntumor, der in der Regel zum Tod der Betroffenen führt. Glioblastom-Zellen stellen große Mengen an Metalloproteasen her und schneiden sich damit quasi den Weg durchs Gewebe frei, um das gesamte Gehirn zu infiltrieren. Die Idee ist also, MMP-Hemmer einzusetzen. Der Wirkstoff Marimastat blockiert mehrere dieser Proteine und verhindert, dass extrazelluläre Matrix abgebaut wird. Das soll die Wanderung von Endothelzellen durch das Gewebe ebenso stoppen wie die Metastasierung von Tumorzellen. In klinischen Studien funktionierte der Stoff aber noch nicht. Vermutlich ist das System einfach zu komplex, um es durch das Umlegen eines einzigen Schalters kontrollieren zu können.

Die EZM spielt ebenso eine Rolle bei der Heilung von Rückenmarksverletzungen. Durch ihre Absonderungen kommt es in dem geschädigten Gewebe zu Narbenbildung, was das Wachsen neuer Nervenfortsätze verhindert. Wissenschaftler um Daniel Wehner vom Max-Planck-Zentrum für Physik und Medizin in Erlangen konnten 2023 bestimmte Matrix-Proteoglykane als Verursacher ausmachen. Möglicherweise geben sie ein therapeutischen Ziel ab, um die Regenerationsfähigkeit des zentralen Nervensystems zu verbessern.

Bei multipler Sklerose werden aktuell Mittel erforscht, die gezielt Matrixproteine wie Fibronektin blockieren, um die Myelinisierung in den betroffenen Hirnarealen anzukurbeln. Alternativ will man dem Körper dabei helfen, Schäden an der EZM selbstständig zu reparieren. So ist etwa bekannt, dass Mikroben im Darm beeinflussen können, wie gut Nervenzellen myelinisiert sind. Je nach Zusammensetzung des Mikrobioms bewegen sich Immunzellen aus dem Darmtrakt zum Gehirn und sondern dort neuroaktive Substanzen ab. Die Idee: Ist das Mikrobiom intakt, verringert sich das Risiko neurologischer Erkrankungen. Ein therapeutischer Ansatz könnte somit sein, die Kommunikation zwischen Immunsystem und Darmbakterien zu regulieren.

Gleichzeitig schauen Fachleute bei neurodegenerativen Erkrankungen auf Wirkstoffe, die bereits auf dem Markt sind: das AlzheimermMedikament Memantin zum Beispiel. Ein japanisches Forscherteam erprobte das Mittel 2022 bei älteren Mäusen und zeigte, dass es ein bestimmtes Matrixprotein im Hippocampus beeinflusst, was wiederum die Neubildung von Nervenzellen förderte. Bei den so behandelten Nagern verbesserten sich daraufhin die kognitiven Fähigkeiten. Derartige Ergebnisse sind viel versprechend. Aber noch ist der Weg lang und weitere Forschung nötig, um das Potenzial der EZM als diagnostischer Biomarker und therapeutisches Ziel bei Alzheimer & Co auszuloten.