Seit Jahrzehnten untersuchen Biologen nun schon die Funktion einzelner Gene. Dazu knipsen sie diese in Mäusen oder anderen Labortieren aus und beobachten, wie sich das auf den Organismus auswirkt. Nun aber werden solche Gen-Knockouts in einem ganz anderen Grundlagenmodell untersucht: dem Menschen.

Gedacht ist dabei natürlich nicht an gezielte genetische Manipulationen, wie sie üblicherweise in Mäusen vorgenommen werden. Vielmehr screenen Forscher das Genom Tausender oder Millionen von Menschen und suchen nach natürlichen Mutationen, die ein bestimmtes Gen inaktivieren. Die Forscher wollen beobachten, wie diese Mutationen die Gesundheit beeinflussen, und erhoffen sich davon Einblicke in biologische Grundlagen – und neue Behandlungsstrategien.

Ambitionierte Projekte wie diese haben Forscher gerade auf einer gut besuchten Sitzung der American Society of Human Genetics in San Diego diskutiert. "Viele unserer Erkenntnisse beziehen sich auf Mäuse und Ratten, aber nicht auf den Menschen", meint Daniel MacArthur. Der Genetiker vom Massachusetts General Hospital in Boston screente mit seinem Team 90 000 Menschen und stieß beim Durchmustern des Exoms – also sämtlicher proteinkodierenden Gene – auf rund 200 000 Genvarianten, die andere Gene auf natürlichem Weg ausschalten. Auf dieser Grundlage "können wir nun die Leute herausfiltern, bei denen ein ganz bestimmtes Gen inaktiviert oder modifiziert ist – und Hypothesen dann direkt testen".

Jeder Mensch trägt Mutationen: Im Schnitt ist bei 200 Genen mindestens eine der Kopien inaktiviert, bei etwa 20 Genen sind es sogar beide. Knockout-Mutationen in bestimmten Genen sind aber selten; also sind große Populationen nötig, um ihre Wirkung untersuchen zu können. Die "loss-of-function"-Mutationen, die zum Funktionsverlust eines Gens führen, werden schon seit Langem für schwere Erkrankungen wie Zystische Fibrose verantwortlich gemacht. Die meisten dieser Mutationen scheinen aber harmlos zu sein – und manche haben sogar einen positiven Effekt. "In Krankenhäuser stoßen wir auf solche Mutationen nicht. Dabei sind gerade sie aus biologischer Sicht extrem interessant", meint MacArthur.

Sein Team war wie andere auch bisher ausschließlich auf Genomdaten spezialisiert. Nun wollen die Wissenschaftler auch mit Hilfe von Patientendaten die manchmal subtile Wirkung von Mutationen herausarbeiten. In einer im Juli veröffentlichten Studie mit mehr als 36 000 Finnen wies MacArthur mit einigen anderen Forscher gemeinsam nach, dass der Verlust des Gens "LPA" vor Herzerkrankungen schützen kann. Eine andere Knockout-Mutation, die bei 2,4 Prozent aller Finnen in einer Kopie vorliegt, könnte nach Aussage der Wissenschaftler für Schwangerschaftsabgänge verantwortlich sein, sobald sie in beiden Kopien auftritt.

Bing Yu vom Health Science Center der University of Texas in Houston analysierte mit ihren Kooperationspartnern etwa 300 Blutmetabolite. Auf dem Meeting berichtete sie nun von Knockout-Mutationen in den zugehörigen Genen, die sie bei 1300 Probanden gefunden hatte. Die Wissenschaftler stellten fest, dass Mutationen im Gen SLCO1B1 mit hohen Blutfettwerten assoziiert waren, einem bekannten Risikofaktor für Herzversagen. Darüber hinaus berichtete ein Team vom Wellcome Trust Sanger Institute in Hinxton in England von 43 Genen, deren Ausschalten für Mäuse zwar letal ist, deren Inaktivierung beim gesunden Menschen aber Normalzustand ist.

Ein Gen gegen hohe Cholesterinspiegel?

Laut MacArthur und anderen Wissenschaftlern helfen ihnen die Daten beim Entschlüsseln der Funktion von tausenden noch wenig erforschten Genen. Die ganze Arbeit könnte sogar für die Arzneimittelentwicklung interessant sein, sollten sie Gene oder biologische Systeme finden, die vor Krankheiten schützen.

Das Paradebeispiel hierfür ist eine neue Klasse von Substanzen, die ein Gen namens PCSK9 blockieren. Das Gen wurde Anfang des Jahres 2000 bei französischen Familien mit äußerst hohem Cholesterinspiegel entdeckt. Bei Menschen mit seltenen Mutationen, durch die eine Kopie des PCSK9-Gens inaktiviert ist, beobachteten die Forscher aber einen niedrigen Cholesterinspiegel und nur selten Herzerkrankungen. Die ersten Medikamente zur Blockade des PCSK9-Gens sollen schon nächstes Jahr in der Apotheke zu haben sein, und die Hersteller kämpfen um einen Markt, der innerhalb von fünf Jahren sogar 25 Milliarden US-Dollar erreichen könnte.

"Es gib sicherlich Hunderte oder vielleicht sogar Tausende solcher Beispiele, bei denen ein Medikament eine vorteilhafte Loss-of-Function-Mutation imitiert", sagt Eric Topol, der Direktor des Scripps Translational Science Institute in La Jolla in Kalifornien. Mark Gerstein arbeitet als Bioinformatiker an der Yale University in New Haven und glaubt, dass Menschen mit solchen Genvarianten besonders interessant für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Erkrankungen im Alter sein könnten. "Vielleicht gibt es ja Gene, die in einem Alter von 25 Jahren vorteilhaft sind, die aber nichts Gutes mehr tun, wenn wir 75 Jahre alt sind."

Mit den neuen Daten zu Knockout-Mutationen beim Menschen ließen sich auch Sequenzdaten besser interpretieren, die zunehmend in der Medizin gesammelt werden, sagt die Genetikerin Nazneen Rahman vom Institute for Cancer Research in London. Rahman berichtete am Kongress von ihren Analysen bei 1000 Briten. "Nun wissen wir, dass diese Art von Mutationen viel häufiger auftritt als bisher angenommen", fügt sie hinzu.

Wenn das Genom eines Patienten sequenziert wird, um die Ursache einer mysteriösen Erkrankung zu finden, ist jegliche Knockout-Mutation verdächtig. Eine vollständige Liste davon und deren Effekt – oder das Ausbleiben eines Effekts – auf die Gesundheit könnte laut Rahman dabei helfen, die wahre Ursache einer Krankheit herauszufinden.

Aus diesem Grund veröffentlichte MacArthurs Team letzte Woche unter anderem Daten von etwa 63 000 Menschen. Und schon jetzt wird dieser Schatz von anderen Forschern genutzt. "Ich habe gleich nachgeschaut, ob auf der Liste Personen stehen, die Mutationen in den von mir untersuchten Genen besonders schwerer Erkrankungen tragen. Und da sind wirklich welche", erzählt John Belmont, der Spezialist für medizinische Genetik vom Baylor College of Medicine in Houston. Er fand in den Daten elf Menschen mit Mutationen, die mit dem Marfan-Syndrom assoziiert sind. Die Erkrankung betrifft das Bindegewebe und kann unbehandelt zu Herzproblemen führen.

Die Kandidaten könnten aber auch einfach stille Träger der Mutationen sein; vielleicht sind sie irgendwie vor der Erkrankung geschützt oder ihr Genom wurde nur fehlerhaft sequenziert. "Wer eine krank machende Mutation besitzt, aber nicht erkrankt, ist für uns besonders interessant", sagt Belmont. "Diesen Menschen sollten wir insbesondere unsere Aufmerksamkeit schenken", fügt er hinzu, "denn sie könnten der Schlüssel zu neuen Behandlungswegen sein."