Eigentlich sollte es kein unüberwindbares Hindernis darstellen, eine wirksame Behandlung für die Alzheimerkrankheit zu entwickeln. Während anderen großen Problemen wie Gewalt oder Intoleranz, die die Menschheit beschäftigen, ein verwirrendes Geflecht aus Ursachen und Unsicherheiten zu Grunde liegt, ist Alzheimer im Kern ein zellbiologisches Problem. Es könnte sogar gut sein, dass bereits im Gefrierschrank irgendeines Forschungslabors eine Lösung schlummert. Zudem könnten wichtige Hinweise in großen Datenbanken und den Registern von Kliniken zu finden sein. Oder in neuropsychologischen Profilen, Aufnahmen des Gehirns, biologischen Markern in Blut und Rückenmarksflüssigkeit, Genom- und Proteinuntersuchungen oder in Tier- und Zellkulturmodellen. Hinweise, die wir bislang vermutlich übersehen haben, weil wir jahrzehntelang zu bereitwillig jeder tollen neuen Erkenntnis hinterhergelaufen sind, anstatt uns die zu Grunde liegenden biologischen Mechanismen der Krankheit genauer anzuschauen.

Lange Zeit ist unsere Arbeit durch eine Reihe von Annahmen getrieben worden. Eine davon ist die These, dass das Proteinfragment Beta-Amyloid eine zentrale Rolle bei der Entstehung der Krankheit spielt. Zahlreiche Daten stützen die Idee – und so haben wir Medikamente entwickelt, die die Konzentration der Eiweißfragmente bei Alzheimerpatienten verringern. Doch im Großen und Ganzen lässt sich der kognitive Verfall dadurch nicht aufhalten. Sich darauf zu konzentrieren, das Beta-Amyloid zu beseitigen oder zu hemmen, ist also zu kurz gedacht. Zumal uns tiefere und umfassendere Kenntnisse darüber fehlen, wie die Krankheit entsteht und fortschreitet.

Wir sind jahrzehntelang zu bereitwillig jeder tollen neuen Erkenntnis hinterhergelaufen, anstatt uns die zu Grunde liegenden biologischen Mechanismen der Krankheit genauer anzuschauen

Deshalb ist es an der Zeit, zu den Grundlagen zurückzukehren. Ich bin seit drei Jahrzehnten an der Alzheimerforschung beteiligt, an großen Projekten, in denen Familien mit einem hohen Alzheimerrisiko und Präventionsstrategien untersucht wurden. Auch die Schädigung von Gehirnzellen, die bei der Krankheit eine große Rolle spielt, haben wir dabei genauer unter die Lupe genommen. Gemeinsam mit Kollegen unterschiedlicher wissenschaftlicher und medizinischer Fachrichtungen bin ich der Meinung, dass wir die Physiologie und Biologie der Alzheimerkrankheit neu untersuchen müssen. Es gibt mindestens fünf Richtungen, in die es sich lohnen könnte weiterzuforschen. Auf diesen Bereichen fußen die Entdeckungen der letzten Jahre, und ich glaube, dass sie mit großer Wahrscheinlichkeit zu Erkenntnissen führen werden, die für die Suche nach wirksamen Behandlungsmethoden erforderlich sind.

Gehirnzellen mit Entsorgungsproblemen

Anfang des 20. Jahrhunderts beschrieben mehrere Neuropathologen – darunter Alois Alzheimer, nach dem die Krankheit benannt ist – mikroskopische Läsionen im Gehirn von Patienten, die an verschiedenen Formen der Demenz gestorben waren. Heute wissen wir, dass es sich dabei um Klumpen fehlgefalteter Proteine handelt. Im Fall der Alzheimerkrankheit bestehen einige dieser Aggregate aus Teilen des Proteins Beta-Amyloid. Sie lagern sich zwischen Nervenzellen ab und werden als senile Plaques bezeichnet. Andere Klumpen befinden sich in den Neuronen. Sie werden von Fachleuten neurofibrilläre Tangles genannt und enthalten ein Protein namens Tau.

Es gibt mindestens fünf Richtungen, in die es sich lohnen könnte weiterzuforschen

Wir wissen heute, mehr als ein Jahrhundert später, noch immer nicht, warum die Zellen diese Ablagerungen nicht beseitigen können. Die zellulären Mechanismen für die Entfernung schadhafter Proteine sind eigentlich so alt wie das Leben selbst. Warum greifen sie bei der Alzheimerkrankheit nicht? Was läuft hier schief? Diese Fragen sind für den Krankheitsprozess ebenso zentral wie bei Krebserkrankungen die Frage, warum die Zelle die Kontrolle über ihre Teilung verliert. Einige neuere Beobachtungen von Forschern, beispielsweise von der Washington University in St. Louis, deuten darauf hin, dass abnorme Proteine einen Weg von den Zellen nach draußen finden und sich so möglicherweise den natürlichen Erkennungssystemen entziehen.

Abnorme Proteine entsorgen Zellen im Wesentlichen über zwei Systeme: das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) und die Autophagie. Im ersten Fall werden die Proteine in eine tonnenförmige Struktur, das so genannte Proteasom, eingeführt, wo sie in wiederverwendbare Teile zerkleinert werden. Mit Hilfe des zweiten Systems wickelt die Zelle anormale Proteine ein und zerstört sie vollständig. Neurone nutzen diese Systeme auch, um ihre Verknüpfung und Signalweiterleitung zu kontrollieren. Während des Lernens werden anatomische Strukturen, die man als Axone, Dendriten und Synapsen bezeichnet, gestärkt oder geschwächt. (Manchmal schleusen Neurone beschädigte Proteine auch aus und überlassen ihre Zerstörung Mikroglia, bestimmten Immunzellen im Gehirn.)

Die Entscheidung, ob ein fehlgefaltetes Protein in Richtung UPS oder Autophagie transportiert wird, hängt hauptsächlich von seiner Größe ab. Das Proteasom hat an jedem Ende eine schmale, porenartige Öffnung, die einen kleinen, fadenförmigen Proteinstrang aufnehmen kann. In seinem Inneren befinden sich Enzyme, die das Protein in die einzelnen Aminosäuren zerlegen, die für die Synthese neuer Proteine wiederverwendet werden. Größere Proteine mit altersbedingten Schäden oder Proteinklumpen, die nicht in das Proteasom passen, werden zum Autophagie-System geschleust. Es verfügt über einen stärkeren Zerstörungsmotor: das Lysosom.

Bei der Alzheimerkrankheit läuft hierbei offensichtlich etwas schief. Die Gehirnzellen werden Tau- und Beta-Amyloid-Klumpen nicht los, die sie schädigen und gewissermaßen ersticken. Wir könnten also enorm viel über die Pathologie von Alzheimer lernen, wenn wir die Details dieser Systeme verstehen würden. Wir müssen nach spezifischen Unterschieden in den Abbauwegen in verschiedenen Typen von Neuronen suchen und herausfinden, über welchen genauen Mechanismus die Systeme abnorme Proteine erkennen. Missbildungen und Verklumpungen von Proteinen geschehen nicht in einem einzigen Schritt.

Proteine können Mutationen und Modifikationen ansammeln, die eine Fehlfaltung begünstigen. Das kann dazu führen, dass sie sich über einen mehrstufigen Prozess zu immer größeren Strukturen zusammenlagern. Die Frage ist: An welchem Punkt treten Überwachungssysteme in Aktion und erkennen die Proteine als abnorm?

Fehlgefaltetes Tau sorgt für eine Kettenreaktion

Ein faszinierender Befund in diesem Zusammenhang ist, dass Tau aus den Zellen heraus in Zwischenräume gelangen kann und von benachbarten Zellen aufgenommen wird. Ob der Austausch des Proteins zwischen den Zellen normal ist oder die Zellen nur abnormes Tau ausspucken, um sich von der toxischen Substanz zu befreien, ist unklar. Wir vermuten, dass bei der Alzheimerkrankheit zumindest ein Teil des Tau-Proteins außerhalb der Zellen bereits fehlgefaltet ist. Wenn diese Moleküle in eine Nachbarzelle eindringen, stellen sie eine Art Muster dar. Eine Schablone, die andere Tau-Proteine in dieser Zelle benutzen, um sich auf ähnlich seltsame Weise zusammenzulagern.

Die Beobachtung, dass sich Tau außerhalb von Zellen aufhält, hat einige Forscher zu Spekulationen veranlasst: Vielleicht könnte man das Protein zu diesem Zeitpunkt durch einen Antikörper, der dem Patienten verabreicht wird, abfangen und entfernen. Dieser Ansatz wird aber wahrscheinlich nicht funktionieren; zumindest nicht, solange wir nicht genau wissen, wie die schädliche Form von Tau aussieht. Das wäre aber eine notwendige Information für die Entwicklung eines hochspezifischen Antikörpers.

Außerdem müssen wir genau wissen, wo sich das Tau befindet. Der Raum zwischen den Zellen ist komplex. Bewegt sich das Protein über Synapsen, mit deren Hilfe zwei Neurone ihre Signale übertragen? In diesem Fall wären andere Ansätze vielleicht vielversprechender. Denn der so genannte synaptische Spalt ist schmal und für Antikörper schwer zugänglich. Wir müssten genau verstehen, wie Tau von Zellen ausgeschleust wird und welche Rezeptoren die Nachbarzellen benutzen, um das Protein aufzunehmen. Jüngste Experimente aus meinem Labor legen zumindest nahe, dass es einen solchen Rezeptor geben könnte.

Welche Veränderungen tragen die Proteine?

Vor einigen Jahren ist es Forschern gelungen, abnormes Tau in einer bisher nicht gekannten Detailtiefe innerhalb von Zellen mit bildgebenden Verfahren sichtbar zu machen – ein wichtiger Fortschritt in der Alzheimerforschung. Die Aufnahmen, die 2017 in »Nature« veröffentlicht wurden, zeigten Tausende von Tau-Proteinen, die paarweise in einer c-förmigen Konfiguration verankert waren. Möglicherweise können die Details dieser Struktur die notwendigen Informationen liefern, um kleine Moleküle zu entwerfen, die genau in ihre Ritzen passen. Indem man die aggregierten Proteine auseinanderzieht, könnte man den Krankheitsprozess vielleicht aufhalten.

Doch diese Strukturen aufzubrechen, ist aus vielen Gründen schwierig. Nicht zuletzt deshalb, weil das Gewirr von starken Bindungskräften zusammengehalten wird. Eine erfolgversprechendere Strategie könnte darin bestehen, herauszufinden, unter welchen Umständen die Tau-Proteine von ihrem normalen, flüssigkeitsähnlichen Zustand in jenen starren und festen Zustand wechseln.

Der Übergang von flüssig zu fest wird als Phasenübergang bezeichnet. Es weist immer mehr darauf hin, dass solche Vorgänge innerhalb von lebenden Zellen eine Rolle bei der Entstehung von Krankheiten spielen könnten. Entsprechend interessieren sich immer mehr Biologen für solche Prozesse. Physikalische Chemiker untersuchen schon seit vielen Jahren, wie sich beispielsweise Öltropfen in Wasser verhalten: Zwar sind beides Flüssigkeiten, doch sie bleiben auf Grund eines Gleichgewichts von anziehenden und abstoßenden Kräften voneinander getrennt. Das nennt man auch Phasentrennung.

Der Vorteil der Phasentrennung besteht für lebende Zellen darin, dass sie einen bestimmten Satz von Molekülen an einem Ort anhäufen können – dort, wo sie sie für bestimmte Aktivitäten brauchen. So sammeln sich etwa mehrere Proteine in der Nähe eines Gens, um dessen Expression zu kontrollieren, wie Wissenschaftler in einer 2018 in »Science« erschienenen Arbeit zeigten. Ein solcher konzentrierter Satz an Proteinen wird durch schwache physikalische Kräfte als Tropfen zusammengehalten. Darum ist es solchen Proteinansammlungen möglich, sich zu bewegen und zusammenzuarbeiten, ohne zusammen in eine Membran eingewickelt zu sein. Dies spart Energie, denn Letzteres würde eine ressourcenaufwändige Wartung durch die Zelle erfordern.

Zellen packen Proteine und andere Moleküle, die zu Phasenübergängen neigen, oft in membranlose Organellen, die als Stress- und RNA-Granula bezeichnet werden. Wenn bestimmte Proteine und Erbgut, RNA, in solchen Granula zusammenkommen, lagern sie sich eng zusammen, bleiben aber normalerweise flüssig. Ab einer bestimmten Dichte neigen sie jedoch zu einer stärkeren Verklumpung und können in einen festen Zustand übergehen. Das erhöht ihr Potenzial, Hirnschäden zu verursachen, und macht es den Zellentsorgungssystemen schwerer, sie zu entfernen. Deshalb müssen wir die Umstände, die diesen Prozess auslösen, besser verstehen.

Der Einfluss der Gene

Bei Menschen mittleren Alters kann die Alzheimerkrankheit durch Mutationen in drei Genen (namens APP, PSEN1 und PSEN2) entstehen. Sie verursachen eine seltene, erbliche Form der Krankheit. In der überwiegenden Mehrheit der Fälle tritt Alzheimer jedoch bei Personen über 65 Jahren auf, die keine Mutation in diesen Genen tragen. Indem sie zehntausende Genome durchforsteten, sind Genetiker jetzt auf weitere DNA-Veränderungen gestoßen: Etwa zwei Dutzend Genvarianten gehen offenbar mit einem leicht erhöhten Alzheimerrisiko einher. Die einflussreichste davon ist eine Version des Gens APOE, die als e4-Variante bekannt ist. Eine Kombination mehrerer Risiko-Genvarianten erhöht die Wahrscheinlichkeit, die Krankheit zu entwickeln. (Zumindest, soweit man es bislang sagen kann. Bestimmte Genvarianten hängen meist auch mit der ethnischen Herkunft eines Menschen zusammen. Derzeit sind vor allem Daten aus kaukasischen Genanalysen und Registern verfügbar. Um eine zuverlässige Einschätzung des genetischen Risikos in allen Populationen vornehmen zu können, ist deshalb ein noch wesentlich umfangreicherer Datensatz notwendig.)

Jede dieser Varianten öffnet eine andere Tür. Einige der häufigsten Veränderungen – und damit die interessantesten Türen – finden sich im Erbgut von Mikroglia, die als Immunzellen des zentralen Nervensystems fungieren. In einer Studie aus dem Jahr 2019 fanden Wissenschaftler bei diesen Zellen eine Mutation im Gen BIN1, die offenbar mit einem erhöhten Alzheimerrisiko einhergeht. BIN1 ist normalerweise an dem Prozess beteiligt, über den Mikroglia potenziell schädliche Moleküle in sich aufnehmen. Damit schützen sie die Neurone in ihrer Umgebung. Mutationen in diesem Gen können beeinflussen, wie effizient Mikroglia herumstreunende Proteine beseitigen.

Wenn das Gehirn eine Schadensquelle wie Amyloid-Plaques oder verklumpte Neurofibrillen entdeckt, schlägt es Alarm, indem es eine Flut von Botenstoffen, so genannten Zytokinen, ausschüttet. Außerdem setzt es zahlreiche angriffswütige Immunzellen frei. All das geht zum großen Teil von den Mikroglia aus und löst eine Entzündungsreaktion aus, die darauf abzielt, das Gewebe zu zerstören, in dem sich die Störenfriede befinden. Dieses angeborene, eher brachiale System funktioniert ganz anders als die raffiniertere adaptive Immunantwort. Diese stellt nach einiger Zeit Immunzellen und Antikörper her, die bestimmte Eindringlinge wie Bakterien oder Viren gezielt erkennen und angreifen.

Bei der Alzheimerkrankheit dominiert die angeborene Reaktion. Die sich ausbreitenden Schadensquellen übersteigen die Entsorgungssysteme der Nervenzellen: Sie schaffen es nicht, den Proteinschrott loszuwerden. Und die daraufhin angestoßene Entzündungsreaktion trifft leider oft auch gesunde Zellen im Gehirn. Wissenschaftler der University of California haben kürzlich herausgefunden, dass es älteren Mäusen offenbar hilft, wenn man ihre gealterten Mikroglia entfernt und gegen frischen Mikroglia austauscht. Dies verbesserte das räumliche Gedächtnis der Tiere und kehrte altersbedingte Veränderungen in der neuronalen Genexpression um. Zugleich wurden mehr neue Neurone gebildet, und die Dendriten, die Fortsätze der Nervenzellen, waren im Schnitt dicker.

Der durch Beta-Amyloid und Tau ausgelöste Angriff geschieht wahrscheinlich bevorzugt dann, wenn im Gehirn ohnehin eine leichte Entzündung vorliegt. Das ist mit zunehmendem Alter ganz normal: Viele ältere Menschen weisen erhöhte Konzentrationen von proinflammatorischen Zytokinen wie etwa dem Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) auf. Das lässt vermuten, dass sich ihr gesamter Körper dauerhaft in einem leicht entzündeten Zustand befindet.

Allerdings verläuft der Alterungsprozess von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich. Das bedeutet, dass auch der Verlauf und die Auswirkungen der Alzheimerkrankheit sehr unterschiedlich sein können. Ein Teil dieser Varianz geht wahrscheinlich auf individuelle Unterschiede im Immunsystem zurück, von denen manche genetisch bedingt sind. Zudem sind wir im Lauf unseres Lebens auch unterschiedlichen Krankheitserregern ausgesetzt und tragen verschiedene Mikroben in unserem Darm. All das führt zur Bildung eines individuellen Immunprofils oder »Immunotyps«, der das Erkrankungsrisiko beeinflusst.

Zwischen »guten« und »bösen« Immunreaktionen zu unterscheiden, stellt Forscher dabei vor eine Herausforderung. Reaktionen, die das Gehirn anstößt, um Schadensquellen rasch zu beseitigen, oder auch gewöhnliche, altersbedingte Abbauprozesse wollen wir schließlich nicht beeinflussen. Wohl aber die anderen, überschießenden Reaktionen, die mit dem Fortschreiten der Krankheit einhergehen. Wie genau sich das anstellen lässt, wissen wir noch nicht.

Elektrische Signalstörungen

Das Gehirn codiert Informationen in Form elektrischer Signale, die zwischen den Neuronen weitergeleitet werden. Dies geschieht in der Regel mit Hilfe von Substanzen, die als Neurotransmitter bezeichnet werden. Wie Alzheimer die Signalübertragung zwischen den Gehirnzellen beeinträchtigt und sie daran hindert, sich zu funktionellen Schaltkreisen zusammenzuschließen, ist noch nicht klar. Doch dank technischer Fortschritte können wir sowohl strukturelle als auch funktionelle Verbindungen immer besser erkennen und im Detail darstellen.

Einige dieser Fortschritte basieren auf der Optogenetik, einer Methode, die es ermöglicht, bestimmte Zellen im Gehirn eines Tieres mit Licht zu stimulieren. Wie aus einer Studie aus dem Jahr 2020 hervorgeht, gelang es Forschern so, spezielle Neurone zu beobachten und zu manipulieren, die zusammen eine Gedächtnisspur, ein so genanntes Engramm, bilden. Stimulieren sie die Zellen der Tiere später noch einmal mit Licht, bringt das die Erinnerung an das Ereignis zurück. Wie Neurowissenschaftler 2020 außerdem entdeckten, sind Mikroglia offenbar daran beteiligt, dass das Gehirn solche Engramme wieder vergisst: Die Immunzellen eliminieren Synapsen, die die Neurone normalerweise verbinden.

Auch Neurotransmitter werden von Proteinen beeinflusst, die an der Alzheimer-Pathologie beteiligt sind. Tau reichert sich zum Beispiel in Neuronen an, die den Botenstoff Glutamat verwenden und erregende Signale weitergeben. Nervenzellen, die die Signalübertragung hemmen, setzen hingegen auf einen anderen Neurotransmitter, GABA. Sie sind durch die Tau-Akkumulation weniger stark beeinträchtigt. Dieses Ungleichgewicht könnte Folgen nach sich ziehen, die aber bislang noch unbekannt sind.

Und nicht nur einzelne Zelltypen sind mitunter unterschiedlich stark vom Krankheitsprozess betroffen: In den verschiedenen Hirnarealen macht sich die Alzheimerkrankheit ebenfalls verschieden stark bemerkbar. So werden Regionen, die mit Gedächtnis, Emotionen und Schlaf in Verbindung stehen, zum Beispiel oft stark in Mitleidenschaft gezogen, während Zentren, die für Motorik und Sensorik verantwortlich sind, weitgehend verschont bleiben. Laut einer Studie lagern sich Beta-Amyloid-Plaques zuerst in jenen Regionen des Gehirns ab, die aktiv werden, wenn wir unsere Gedanken schweifen lassen. Dieses Netzwerk wird auch als »default mode network« oder Ruhezustandsnetzwerk bezeichnet. Daraus zu schließen, dass ein umherwandernder Geist Amyloidablagerungen verursacht, wäre allerdings voreilig.

Schlaf hingegen scheint durchaus bei der Entstehung von Alzheimer eine gewisse Rolle zu spielen. Sowohl der Beta-Amyloid- als auch der Tau-Spiegel schwanken während des normalen Schlaf-wach-Zyklus. Schlafen wir wenig oder gar nicht, fördert das die Bildung von Aggregaten und vermindert ihren Abbau. Tiefschlaf ruft auf der anderen Seite rhythmische Bewegungen der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit hervor, die dazu dienen könnten, Gifte – einschließlich Proteinaggregaten – aus dem Gehirn zu entfernen. Leider nimmt diese Form des Schlafs im Alter ab. Das könnte sie ebenfalls zu einem möglichen Ansatzpunkt für eine Alzheimertherapie machen.