Gendefekt führt zu Herzschwäche bei 'Knockout Mäusen'

News: Gendefekt führt zu Herzschwäche bei 'Knockout Mäusen'

Da das Erbgut von Mäusen viele Ähnlichkeiten zu den Genen des Menschen aufweist, sind sie für die Forscher ideale Versuchsobjekte, um die Folgen von Gendefekten zu untersuchen, die in ähnlicher Form auch beim Menschen vorkommen. An Knockout-Mäusen, bei denen ein bestimmtes Gen künstlich ausgeschaltet wurde, sodass sie ähnliche Krankheitssymptome aufwiesen wie bei der menschlichen Danon-Krankheit, entdeckten Forscher nun die Hintergründe der Herzschwäche. Da aufgrund des defekten Gens das dazugehörige Protein nicht mehr vorhanden ist, wird die Entsorgung zelleigener Moleküle beeinträchtigt. Dadurch können sich die Herzmuskeln nicht mehr kontrahieren, was schließlich die Herzschwäche verursacht.

Die Danon-Erkrankung äußert sich typischerweise in der Entwicklung einer Herzschwäche. Die Krankheit ist oft verbunden mit einer Vergrößerung des Herzens und auftretenden Herzrhythmusstörungen. Häufig sterben die Betroffenen bereits innerhalb der ersten 20 Lebensjahre an den Folgen der krankhaften Veränderungen. Die Herzschwäche lässt sich mikroskopisch durch eine massive Ansammlung veränderter Zellstrukturen im Herz- und Skelettmuskel erklären. Auffallend ist zudem eine verminderte geistige Entwicklung der Erkrankten. Gegenwärtig besteht die einzige Behandlungsmöglichkeit der Patienten darin, ihnen ein neues Herz zu transplantieren. Ursache dieser vererbbaren Krankheit ist ein Defekt in einem Gen, das auf dem X-Chromosom lokalisiert ist. Das voll ausgeprägte Krankheitsbild findet sich bei Männern, während es bei den weiblichen Überträgerinnen nur in abgeschwächter Form auftritt.

Paul Saftig und Kurt von Figura vom Institut für Biochemie II der Universität Göttingen sowie ihre Mitarbeiter fanden an so genannten "Knockout-Mäusen" heraus, dass offenbar der Defekt eines bestimmten Gens, das für das LAMP-2-Protein codiert, die Entsorgung zelleigener Moleküle beeinträchtigt und so die Herzschwäche verursacht. Bei den Mäusen war das LAMP-2-Gen ausgeschaltet, was aufgrund des Fehlens des dazugehörigen Proteins in vielerlei Hinsicht zu ähnlichen Symptomen des humanen Krankheitsbildes der Danon-Erkrankung führte. Das LAMP-2-Protein ist jedoch ein wichtiger Bestandteil der Membran von Lysosomen, bestimmten Zellorganellen, die zelleigene Moleküle entsorgen und verwerten. Dieser Vorgang wird als "Autophagozytose" bezeichnet. Der Verlust von LAMP-2 in den Mäusen führte schließlich in vielen Geweben, unter anderem Herz- und Skelettmuskel, zu zellulären Veränderungen, die im Herzen einen starken Verlust der Kontraktilität des Muskels zur Folge hatten (Nature vom 24. August 2000).

Parallel zu den Untersuchungen der Göttinger Forscher fanden Wissenschaftler der Columbia University in New York heraus, dass Patienten mit der Danon-Muskel-Erkrankung ebenfalls LAMP-2 fehlt. Verantwortlich für den Verlust des wichtigen Proteins sind Mutationen im Gen für LAMP-2.

Die aus ihren Studien gewonnenen Erkenntnisse der Götttinger und New Yorker Gruppen lassen sich nun anwenden, um die Vorgänge, die zum Ausbruch dieser Erbkrankheit führen, besser zu verstehen. Gleichzeitig können die Mäuse als Tiermodelle für diese Erkrankung dienen. Somit können erste therapeutische Ansätze entwickelt werden, um die bisher unheilbare Erkrankung zu behandeln.

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