Fast 350 Kinder in 20 Ländern sind in den letzten Monaten an einer rätselhaften Leberentzündung erkrankt. Bei einigen von ihnen verlief die Hepatitis so schwer, dass sie eine Lebertransplantation brauchten, in den USA starben sogar Kinder daran. Inzwischen untersucht auch die Weltgesundheitsorganisation mögliche Ursachen – darunter auch Sars-CoV-2. Im Interview erklärt Guido Engelmann, Chefarzt der Klinik für Kinder und Jugendliche des Rheinland Klinikums Lukaskrankenhaus Neuss, weshalb es so schwierig ist, die Ursache der Erkrankungen herauszufinden – und warum viele Fachleute ein Adenovirus in Verdacht haben.

»Spektrum.de«: Wie viel mehr Hepatitisfälle gibt es derzeit bei Kindern im Vergleich zu normalen Jahren?

Dazu gibt es ganz gute Daten aus Schottland. Das britische NHS hat einen Bericht veröffentlicht, laut dem in Schottland in normalen Jahren so sieben bis acht Adenovirus-Hepatitiden (Leberentzündungen, die durch verschiedene Adenoviren hervorgerufen werden, Anm. d. Red.) auftreten. Dieses Jahr sind es bereits neun, und wir haben erst Mai. Das heißt, das Auftreten ist mindestens doppelt so häufig. In Deutschland gab es eine vergleichbare Umfrage an deutschen Leberzentren; diese hat bisher nicht ergeben, dass hier zu Lande eine Häufung vorliegen würde. Aber die Befragung läuft noch.

Warum hat man in England derzeit bessere Informationen?

In Großbritannien ist das System extrem zentralisiert, es gibt nur in Birmingham, im King's College in London und in Leeds jeweils eine Unit für das ganze Land. Deshalb haben sie einen viel besseren Überblick als wir. Aber auch Großbritannien ist nicht perfekt: Es fing damit an, dass in Schottland solche Fälle aufgetaucht sind, und erst dann hat man in den anderen Zentren gefragt. In diesem Moment kam heraus, dass tatsächlich auch mehr Patienten mit akuter Hepatitis vorhanden sind. Die Definition für einen Fall ist relativ streng gefasst. Es geht darum, dass der Wert für Transaminasen über 500 liegen muss.

Das ist auf jeden Fall ein Wert, bei dem man anfängt, sich Sorgen zu machen. Ein paar dieser Kinder haben schließlich eine Lebertransplantation bekommen. Das waren also echte akute Leberversagen.

Warum ist es bei einer Hepatitis so schwer, die Ursache herauszufinden? Warum können so viele unterschiedliche Ursachen alle genau das gleiche Krankheitsbild verursachen?

Hepatitis ist eine Krankheit der Leberzellen. Wenn das Immunsystem bei einer Autoimmunkrankheit die Leberzellen angreift, ein Virus in die Leberzellen eindringt und das Immunsystem diese dann zerstört oder sich ein Giftstoff oder Kupfer in den Leberzellen ablagert wie bei Morbus Wilson, so erzeugt das immer den gleichen Effekt. Die betroffenen Leberzellen lösen sich auf, und zwar sehr viele auf einmal. Dadurch sieht man dann die erhöhten Leberwerte im Blut: Je mehr Zellen sich auflösen, desto mehr Marker wie Transaminasen werden freigesetzt.

Wenn sehr viele Leberzellen kaputt sind, dann steigen auch irgendwann die Stoffe an, die eigentlich von den Leberzellen abgebaut werden, etwa Gallensäuren, Bilirubin oder Ammoniak. Und es fallen die Werte ab, die von den Leberzellen gebaut werden, wie Eiweiße oder Komponenten der Blutgerinnung zum Beispiel. Der erste Effekt, den man sieht, ist meistens, dass das Bilirubin nicht mehr so schnell zersetzt wird. Dann wird die Haut gelb.

Die meisten der schließlich transplantierten Patienten wurden sehr gelb. Daran sieht man, dass extrem viele Leberzellen verloren gegangen sind. Das System hat nicht mehr funktioniert. Und ohne Leber können Sie nur wenige Tage überleben.

Und wie findet man heraus, was genau jetzt die Ursache einer Hepatitis ist?

Beim akuten Leberversagen widmet man sich einem Standardpanel. Es erfasst Virusinfektionen, Autoimmunerkrankungen und einige wenige Stoffwechselerkrankungen, die ein solches Krankheitsbild auslösen können. Bei den Virusinfektionen macht man einen PCR-Test im Blut, um bestimmte Erreger nachzuweisen. Ein Adenovirus im Blut ist daher erst einmal nicht schlimm; dafür haben wir ja unser Immunsystem.

Bei vielen der betroffenen Patienten ist jedoch beim PCR-Test ein ganz bestimmter Adenovirus-Subtyp aufgefallen: 41F. Dieses Virus ist eines der wenigen Adenoviren, die Menschen krank machen. Denn es gibt noch viel mehr Adenovirus-Subtypen: Laut einem 2019 im Bulletin des RKI veröffentlichten Überblick sind es acht Spezies und in diesen Spezies jeweils noch einmal bis zu zwölf Typen, das ist enorm viel. Viele davon machen gar nichts, aber 40F, 41F und 52G können Magen-Darm-Infektionen auslösen.

Bisher ist das Virus allerdings nur bei der Hälfte der Betroffenen nachgewiesen. Wieso denkt man trotzdem, dass es einen Zusammenhang mit 41F gibt?

Solche Adenovirus-Infektionen können bei Kindern auch tatsächlich Leberschäden auslösen. Das ist selten, aber es passiert. Es gibt dazu zumindest in Deutschland leider keine vernünftige Datenerhebung. Aber wenn Sie in die Register gucken, dann finden Sie hin und wieder Adenovirus als Auslöser. Deswegen gehört es bei Leberversagen neben Epstein-Barr-Virus, Zytomegalievirus und den Hepatitis-A- bis E-Viren zum Standard, dass man testet, ob eine Adenovirus-Infektion vorliegt.

Andererseits betrachtet man bei einer solchen Analyse erst einmal nicht Subtypen, sondern prüft lediglich die Frage »Adenovirus ja/nein«. In England hat man in vielen Fällen anschließend noch einmal den genauen Subtyp bestimmt und ist so auf die hohe Zahl von 41F-Adenoviren gestoßen. Aber bisher hat man nicht bei allen Patienten den genauen Subtyp bestimmen können.

Adenovirus-Infektionen bei Kindern sind recht häufig. Kann das Zusammentreffen auch Zufall sein?

Die hohe Zahl der Infektionen mit 41F ist schon recht eindrücklich. Das kann Zufall sein, das stimmt. Aber es gibt verschiedene Überlegungen, warum es gerade jetzt mehr Hepatitisfälle durch Adenoviren gibt. Die plausibelste Erklärung für mich ist, dass wir in den letzten zwei Jahren durch die Pandemiemaßnahmen kaum Infektionen gesehen haben. Und eben auch kaum Adenovirus-Infektionen.

Es gibt bestimmte Virusinfektionen, die in Deutschland und weltweit sehr gründlich überwacht werden, ein Beispiel ist RSV. In der vorletzten RSV-Saison traten praktisch keine Infektionen damit auf, in Deutschland vielleicht eine Hand voll, während wir normalerweise Zigtausende haben. Möglicherweise kommt auch bei Adenoviren die Häufung einfach dadurch zu Stande, dass Kinder jetzt erstmals wieder in großer Zahl mit diesem Adenovirus in Kontakt kommen. Dadurch würden sich natürlich die wenigen Fälle häufen, bei denen Kinder hochpathologisch auf die eigentlich banale Infektion reagieren. Es wären also insgesamt nicht mehr hepatitiskranke Kinder, sondern nur all die Fälle, die sich sonst auf die letzten zwei Jahre verteilt hätten.

Das ist eine Variante. Eine zweite Theorie ist, dass Koinfektionen mit Sars-CoV-2 irgendwie eine Rolle spielen. Das ist ungeklärt, aber es ist natürlich denkbar, dass eine Verstärkung oder was auch immer stattfindet. Das wissen wir noch nicht. Dazu gibt es noch keine guten Daten. Es ist natürlich so, dass im Moment viele Kinder mit Sars-CoV-2 infiziert sind. Es hat also möglicherweise gar nichts zu sagen, dass man das Virus bei den Betroffenen findet.

Und noch eine weitere Variante wäre, dass Covid-19 womöglich selbst die Ursache ist, und man findet ganz zufällig Adenoviren bei den Betroffenen. All das sind aktuell ungeklärte Fragen. Verschiedene Organisationen wie das NHS in Großbritannien und das Robert Koch-Institut, aber auch die Deutsche Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie sind jetzt dabei, das herauszufinden.

Kann man jetzt schon einigermaßen sicher davon ausgehen, dass ein Virus verantwortlich ist? Käme zum Beispiel noch eine Vergiftung in Frage?

Spannenderweise war das am Anfang tatsächlich eine mögliche Erklärung. Die ersten Fälle sind in Großbritannien aufgetaucht. Und einer der häufigsten Gründe für Leberversagen dort ist tatsächlich eine Paracetamolvergiftung. Paracetamol verursacht oberhalb einer bestimmten Dosis Leberschäden, ab etwa 200 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht entsteht eine schwere Hepatitis. Da man in Großbritannien sehr große Mengen Paracetamol frei erwerben kann – was in Deutschland gar nicht geht – kommen solche Vergiftungen dort häufiger vor.

Folglich hat man bei den Patienten toxikologisch nachgeschaut: nicht nur nach Paracetamol, sondern generell. Es fanden sich jedoch keine Hinweise, dass plötzlich Umweltgifte freigesetzt werden würden.

Wenn es sich jetzt um eine virale Hepatitis durch Adenoviren oder Sars-CoV-2 handeln würde, dann wären das im Vergleich zur Gesamtzahl der infizierten Kinder immer noch sehr wenig Betroffene. Woran liegt es, dass manche Kinder schwer krank werden, die meisten anderen aber nicht?

Das ist eine gute Frage, die aktuell niemand beantworten kann. Man kann nur salomonisch sagen: Es liegt entweder am Patienten oder am Virus. Wie bei vielen anderen Dingen auch gibt es hier möglicherweise immunologische oder andere Faktoren beim Patienten, die dazu führen, dass er auf etwas eigentlich Banales ungewöhnlich heftig reagiert. Es gibt dafür durchaus Beispiele, bei Allergien etwa ist das allgemein bekannt.

Ein anderes Beispiel sind Meningokokken. Etwa zehn Prozent von uns haben Meningokokken auf den Mandeln, aber nur sehr selten führt dies zu schweren Erkrankungen. Das liegt vermutlich an den Pathogenitätsfaktoren der Meningokokken und wahrscheinlich ebenso an Faktoren im Immunsystem der Patienten.

Wie geht es jetzt weiter mit Analyse und Erforschung der Hepatitisfälle?

Der erste Schritt ist eine Standortbestimmung, also die Anfrage des Robert Koch-Instituts, zur Situation in Deutschland vom 29. April. Das läuft also noch. Das RKI hat retrospektiv nach Fällen ab dem 1. Januar 2022 gefragt. Ich vermute, dass man dieses Jahr vorerst abwartet und schaut, ob noch mehr Hepatitisfälle auftauchen und dies vielleicht sogar eine große Welle wird. Nach dem, was bisher bekannt ist, gibt es in Deutschland aber im Moment gar kein Problem. Es treten zwar hin und wieder Fälle von akutem Leberversagen auf, aber es ist bisher nichts aufgefallen, was über der normalen Frequenz wäre.

Ebenso wird man versuchen, die Pathogenitätsfaktoren der beteiligten Viren zu ermitteln. Aber das ist in der Virologie nicht ganz einfach. Bei Bakterien hat man es diesbezüglich etwas leichter, weil man sie einfacher in Kultur anzüchten kann.

Wir wissen momentan, dass es in Großbritannien und den USA eine deutlich überzufällige Häufung gibt, womöglich ist das nur das Ergebnis erhöhter Aufmerksamkeit im Zuge der Pandemie. Das ist in den Publikationen des NHS auch so beschrieben. Die höhere Aufmerksamkeit für potenzielle Coronafolgen könnte dazu führen, dass man eben mehr Dinge findet, die vorher gar nicht aufgefallen wären.

Was heißt das jetzt für die Eltern? Müssen sie sich Sorgen wegen der Hepatitisfälle machen?

Nein, wir reden immer noch von Einzelfällen. Und auch wenn es sich schon um mehrere Einzelfälle handelt, sehe ich noch keinen Grund zur Besorgnis. Ich mache mir um meine Kinder jedenfalls keine Sorgen.