Vor etwa einem Jahr – noch bevor ein Ausdruck wie »Delta-Variante« das Covid-19-Lexikon bereicherte –, bauten die Virologen Theodora Hatziioannou und Paul Bieniasz von der New Yorker Rockefeller University an einer Art Frankenstein-Variante des Coronavirus. Sie nahmen sich ein wichtiges Sars-CoV-2-Protein vor, das Spike-Protein, und begannen, es so umzumodeln, dass es von keinen Antikörpern mehr attackiert wird, die der menschliche Körper derzeit zur Infektionsabwehr aufbietet.

Das Spike-Protein ist der Schlüssel, mit dem sich das Virus Zutritt zu Zellen verschafft. Ziel ihrer Forschung war es, herauszufinden, welche Bestandteile des Spike-Proteins von den neutralisierenden Antikörpern eigentlich angegriffen werden. Ihr Forschungsvirus bauten sie zusammen aus einem Pseudovirus, das nicht in der Lage ist, eine Covid-Erkrankung hervorzurufen, sowie einer bunten Mischung von Genmutationen aus den »Besorgnis erregenden Varianten«, die in freier Wildbahn kursieren oder bei Laborexperimenten gefunden wurden.

In einer Studie, die im September dieses Jahres im Fachmagazin »Nature« veröffentlicht wurde, berichteten sie, dass eine Spike-Mutante, die 20 Veränderungen enthielt, bei ihren Labortests vollständig resistent war gegen alle neutralisierenden Antikörper, die sie darauf losließen. Oder genauer: gegen fast alle. Denn gegen die Antikörper einer bestimmten Gruppe von Menschen war nicht einmal dieses künstlich erzeugte Supervirus gefeit.

Dies waren Menschen, die sich einige Monate vor der Impfung mit Sars-CoV-2 infiziert hatten und inzwischen von Covid-19 genesen waren. Die Antikörper dieser Menschen blockierten sogar ganz andere Coronaviren. »Und es ist sehr wahrscheinlich, dass sie gegen jede künftige Variante von Sars-CoV-2 wirken werden«, sagt Hatziioannou.

In einer Welt, die stets ängstlich auf neue Coronavirus-Varianten schielt, ist diese »Superimmunität« zu einem der großen Rätsel der Pandemie geworden. Liegt sie in den Unterschieden zwischen Immunschutz nach Infektion und Immunschutz nach Impfung begründet? Und gibt es einen sicheren und zuverlässigen Weg, um eine derart überlegene Körperabwehr auch ohne vorherige Infektion hervorzurufen? Hierauf Antworten zu finden, ist die Hoffnung vieler Fachleute.

»Das spielt in die Frage nach Auffrischungsimpfungen hinein und auch, wie unser Immunsystem auf die nächste Variante vorbereitet sein wird«, sagt Mehul Suthar, Virologe an der Emory University in Atlanta, Georgia. »Momentan sind wir hier im Blindflug unterwegs.«

»Wir stellten fest, dass ihre Antikörper astronomische Werte erreichten«Rishi Goel, Immunologe

Der Schlüssel ist die »hybride Immunität«

Dass frisch Geimpfte, die bereits eine Coronavirus-Infektion durchgemacht haben, eine außerordentliche Immunreaktion ausbilden, hatte sich schon kurz nach Start der weltweiten Impfkampagne gezeigt. »Wir stellten fest, dass bei ihnen die Antikörper astronomische Werte erreichten, weit über dem, was man mit zwei Dosen Impfstoff allein erreicht«, sagt Rishi Goel, ein Immunologe an der University of Pennsylvania in Philadelphia, der zu einem Team gehört, das Superimmunität – oder »hybride Immunität«, wie die meisten Wissenschaftler sie nennen – untersucht.

Erste Studien an Menschen mit hybrider Immunität ergaben, dass ihr Serum, also der Antikörper enthaltende Teil des Blutes, weitaus besser in der Lage war, immunschwächende Virusstämme, wie die in Südafrika identifizierte Beta-Variante, und andere Coronaviren zu neutralisieren, als dies bei »naiven« geimpften Personen der Fall war, die noch nie eine Infektion mit Sars-CoV-2 durchgemacht hatten. Offen blieb dabei, ob dies nur auf größere Mengen oder auf besondere Eigenschaften der neutralisierender Antikörper zurückzuführen war.

Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die hybride Immunität zumindest teilweise auf so genannte B-Gedächtniszellen des Immunsystems zurückzuführen ist. Der Großteil der nach einer Infektion oder Impfung gebildeten Antikörper stammt von kurzlebigen Zellen, den so genannten Plasmablasten. Sie sterben unweigerlich ab und dann sinken auch die Antikörperspiegel. Sobald die Plasmablasten verschwunden sind, werden die viel selteneren B-Gedächtniszellen, die entweder durch eine Infektion oder eine Impfung aktiviert werden, zur Hauptquelle für Antikörper.

Einige dieser langlebigen Zellen würden hochwertigere Antikörper bilden als die Plasmablasten, erklärt Michel Nussenzweig, Immunologe am Rockefeller Institute. Das liege daran, dass sie sich in den Lymphknoten weiterentwickeln. Dabei treten Mutationen auf, die den Antikörpern helfen, sich noch enger an das Spike-Protein zu binden. Wenn Menschen, die von Covid-19 genesen sind, erneut diesem Virusprotein ausgesetzt werden, vermehren sich diese Zellen und produzieren mehr dieser hochwirksamen Antikörper.

»Dann genügt schon der Hauch eines Antigens, in diesem Fall durch einen mRNA-Impfstoff, damit diese Zellen förmlich explodieren«, sagt Goel. Auf diese Weise wirkt eine erste Impfstoffdosis bei einer Person, die bereits infiziert war, genauso wie eine zweite Dosis bei jemandem, der noch nie mit Covid-19 infiziert war.

Was starke Antikörper leisten

In den B-Gedächtniszellen und ihren Antikörpern liegt es vermutlich auch begründet, dass sich die Immunität nach einer Infektion von derjenigen nach einer Impfung unterscheidet. Bei Infektion und Impfung wird das Immunsystem auf sehr unterschiedliche Weise mit dem Spike-Protein konfrontiert, erläutert Nussenzweig.

In einer Reihe von Studien [1, 2, 3] verglich sein Team, zu dem auch Hatziioannou und Bieniasz gehören, die Antikörperreaktionen von infizierten und geimpften Personen. In beiden Fällen kommt es zur Bildung von B-Gedächtniszellen, die ihrerseits durch Mutation verbesserte Antikörper bilden. Nach einer Infektion scheint dieser Prozess aber in stärkerem Maße abzulaufen.

Das Team isolierte bei den Freiwilligen zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Infektion beziehungsweise der Impfung Hunderte von B-Gedächtniszellen. Jede von ihnen bildet einen einzigartigen Antikörper. Doch es zeigte sich, dass die Optimierung der Antikörper nach einer Infektion noch ein Jahr lang weiterging, während der Prozess nach einer Impfung schon nach einigen Wochen endete. B-Gedächtniszellen, die sich nach der Infektion entwickelten, bildeten außerdem mit größerer Wahrscheinlichkeit Antikörper gegen Varianten wie Beta und Delta, mit denen die Immunabwehr sonst mehr Probleme hat.

In einer anderen Studie wurde festgestellt, dass eine durchgemachte Infektion zu Antikörpern führt, die auf mehr und verschiedene Regionen des Spike-Proteins abzielen und es so gleichmäßiger binden als Antikörper nach einer Impfung. Menschen mit hybrider Immunität produzieren demnach auch bis zu sieben Monate lang höhere und stabilere Antikörperspiegel, berichtet ein Team um den Immunologen Duane Wesemann von der Harvard Medical School in Boston, Massachusetts.

»Wir vergleichen hier jemanden, der vor Monaten mit dem Rennen begonnen hat, mit jemandem, der erst jetzt ins Rennen eingestiegen ist«Ali Ellebedy, Immunologe

Doch nicht so überraschend?

Ein Problem vieler Studien zur hybriden Immunität: Meist wurden die naiven Impflinge nicht sonderlich lange untersucht. Es wäre daher möglich, dass ihre B-Zellen mit der Zeit oder nach einer weiteren Impfstoffdosis ebenfalls potentere Antikörper bilden. Das vermuten zumindest manche Fachleute. Es könne Monate dauern, bis sich ein stabiler Pool von B-Gedächtniszellen gebildet hat und ausgereift ist.

»Es ist nicht überraschend, dass Personen, die infiziert waren und nun geimpft wurden, eine gute Reaktion zeigen«, sagt etwa Ali Ellebedy, ein B-Zell-Immunologe an der Washington University in St. Louis, Missouri. »Wir vergleichen hier jemanden, der vor drei bis vier Monaten mit dem Rennen begonnen hat, mit jemandem, der erst jetzt ins Rennen eingestiegen ist.«

Und so gibt es in der Tat Hinweise darauf, dass doppelt Geimpfte, die nie infiziert waren, ihren Rückstand aufholen. Ellebedys Team sammelte Lymphknotenproben von mRNA-geimpften Personen und fand Anzeichen dafür, dass einige ihrer B-Gedächtniszellen bis zu zwölf Wochen nach der zweiten Dosis Mutationen entwickelten, die es ihnen ermöglichten, verschiedene Coronaviren zu erkennen, darunter auch einige, die eher harmlose Erkältungen verursachen.

Und Goel, sein Kollege John Wherry von der University of Pennsylvania sowie weitere Teammitglieder entdeckten, dass noch sechs Monate nach der Impfung die Zahl der B-Gedächtniszellen weiter zuzunehmen scheint, auch bei jenen, die nie infiziert waren. Ihre Antikörper wurden außerdem besser darin, verschiedene Varianten zu neutralisieren. Zwar sanken die Antikörperspiegel selbst nach der Impfung ab. »Tatsache ist aber auch, dass sie über einen Pool hochwertiger B-Gedächtniszellen verfügen, die sie schützen, falls sie jemals wieder mit diesem Antigen in Berührung kommen«, sagt Goel.

Eine Auffrischungsimpfung könnte hybride Immunität imitieren

Eine dritte Impfstoffdosis könnte es Menschen ermöglichen, obwohl sie nie infiziert waren, die Vorteile der hybriden Immunität zu erhalten, sagt Matthieu Mahévas, Immunologe am Institut Necker-Enfants Malads in Paris. Sein Team fand heraus, dass einige der B-Gedächtniszellen von naiven Impfstoffempfängern zwei Monate nach der Impfung Beta und Delta erkennen können. »Wenn man mit einer Auffrischung diesen Pool aufstockt, kann man sich vorstellen, dass man starke neutralisierende Antikörper gegen die Varianten erzeugt«, sagt Mahévas.

Das Intervall zwischen Erst- und Zweitimpfung zu verlängern, könnte zudem einige Aspekte der hybriden Immunität nachahmen. Ein unfreiwilliges Experiment liefert dafür Anhaltspunkte: Als 2021 in der kanadischen Provinz Quebec die Impfstoffvorräte knapper wurden und die Fallzahl anstieg, empfahlen die Behörden einen Abstand von 16 Wochen zwischen der ersten und der zweiten Dosis. Inzwischen wurde er wieder auf acht Wochen reduziert.

Ein Team unter der Leitung von Andrés Finzi, Virologe an der University of Montreal, machte die Beobachtung, dass Personen, die nach diesem verlängerten Schema geimpft wurden, ähnliche Sars-CoV-2-Antikörperspiegel aufwiesen wie Personen mit hybrider Immunität. Ihre Antikörper konnten eine ganze Reihe von Sars-CoV-2-Varianten neutralisieren – und sogar noch das Virus, das für die Sars-Epidemie von 2002 bis 2004 verantwortlich war. »Wir sind in der Lage, Menschen, die keine Infektion durchlaufen haben, fast auf das gleiche Niveau zu bringen wie Geimpfte, die zuvor infiziert waren, was ja unser Goldstandard ist«, sagt Finzi.

Die hybride Immunität besser zu verstehen, ist für viele Wissenschaftler der Schlüssel, um sie nachahmen zu können. Vermutlich muss dazu nicht nur das System der B-Zellen untersucht werden, wie es die jüngsten Studien taten, sondern auch das der T-Zellen. Eine echte Infektion löst zudem Reaktionen gegen andere virale Proteine aus, nicht nur gegen das Spike-Protein, das den meisten Impfstoffen zu Grunde liegt. Für Nussenzweig wirft das die Frage auf, ob nicht ebenso andere Faktoren, die nur bei der natürlichen Infektion auftreten, wichtig sind. Beispielsweise treffen im Lauf einer Infektion in den Atemwegen hunderte Millionen Viruspartikel auf Immunzellen, die immer wieder auch in die nahe gelegenen Lymphknoten gelangen, wo B-Gedächtniszellen heranreifen. Bei manchen Menschen verbleiben virale Proteine noch Monate nach der Genesung im Darm. Gut möglich, dass diese fortgesetzte Konfrontation den B-Zellen hilft, ihre Reaktion auf Sars-CoV-2 zu verfeinern.

Den Forschern zufolge ist es zudem wichtig zu überprüfen, ob sich die Vorteile der hybriden Immunität nicht nur im Labor, sondern auch in der Realität zeigen. Eine Studie aus Katar legt das nahe. Sie ergab, dass Personen, die nach einer Infektion mit dem mRNA-Impfstoff von Pfizer-BioNTech geimpft wurden, seltener positiv auf Covid-19 getestet werden als Personen, die keine Infektion durchgemacht haben. Laut Gonzalo Bello Bentancor, Virologe am Instituto Oswaldo Cruz in Rio de Janeiro, könnte die hybride Immunität ebenfalls für den Rückgang der Fallzahlen in Südamerika verantwortlich sein. Viele südamerikanische Länder verzeichneten zu Beginn der Pandemie sehr hohe Infektionsraten, haben aber inzwischen einen großen Teil ihrer Bevölkerung geimpft. Es ist möglich, dass die hybride Immunität die Übertragung besser blockiert als die Immunität durch die Impfung allein, sagt Bello Bentancor.

Da sich die durch die Delta-Variante verursachten Impfdurchbrüche häufen, wollen Forscher wie Nussenzweig nun auch die Immunreaktion von Menschen untersuchen, die sich nach ihrer Covid-19-Impfung infiziert haben, und nicht davor. Bei der Grippeimpfung ist es so, dass die erste Begegnung, die jemand mit einem Grippevirus hatte, beeinflusst, wie das Immunsystem auf künftige Begegnungen und Impfungen reagiert. Die Forschung spricht hier von der »Antigenerbsünde«. Interessant wäre zu erfahren, ob sie ebenso bei Sars-CoV-2 auftritt.

Forscherinnen und Forscher, die sich mit hybrider Immunität befassen, warnen allerdings vor Selbstexperimenten. Die Risiken einer Sars-CoV-2-Infektion seien deutlich höher als die Vorteile, die sich daraus für die Immunabwehr ergeben könnten. »Wir raten jedem davon ab, eine Infektion zu riskieren und sich dann impfen zu lassen, nur weil so die Impfreaktion vielleicht besser ausfällt«, sagt Finzi. »Denn einige von ihnen würden es nicht überleben.«