Meskalin, ein substituiertes Phenethylamin-Protoalkaloid, ist die wichtigste halluzinogene Verbindung in psychedelischen Kakteen wie Lophophora williamsii (gemeinhin als Peyote bekannt). Der Biosyntheseweg von Meskalin wird seit einem halben Jahrhundert postuliert; er umfasst die Hydroxylierung und Decarboxylierung von L-Tyrosin zu Dopamin über Tyramin oder L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA), gefolgt von einer Reihe von O-Methylierungen und Hydroxylierungen zu Meskalin. Die spezifischen Enzyme, die für diese Umwandlungen verantwortlich sind, blieben jedoch unbekannt. Jetzt haben Berman et al. die Enzyme identifiziert, die für die sechs Schritte der Meskalin-Biosynthese verantwortlich sind.

Nach der De-Novo-Sequenzierung des gesamten Genoms und des Transkriptoms sowie nach der Erstellung von Profilen untersuchte das Team, wo die Biosynthese in der Pflanze stattfindet, und fand heraus, dass Meskalin und verwandte Phenethylamine in der Knopfhaut, dem oberen Teil des Kaktus, produziert werden. Sie identifizierten LwTyDC2 als die Decarboxylase, die für die anfängliche Umwandlung von L-Tyrosin in Tyramin und von L-DOPA in Dopamin verantwortlich ist, während LwCYP76AD131, ein Cytochrom-P450-Enzym, die Meta-Hydroxylierung von Tyramin zu Dopamin katalysiert. Anschließend wurde festgestellt, dass die N-Methyltransferase 2, die als LwNMT1 bezeichnet wird, für die N-Methylierung und N,N-Dimethylierung aller Zwischenprodukte des Meskalinwegs verantwortlich ist und eine breite Substrattoleranz aufweist. LwOMT1 und LwOMT5 methylierten die beiden Meta-Hydroxylgruppen und produzierten Meskalin in vitro, während LwOMT10 und LwOMT11 die Para-Hydroxylgruppen anderer Metaboliten des Stoffwechselwegs angriffen. Die molekulare Modellierung der verschiedenen Methyltransferase-Enzyme gab Aufschluss über ihre Regioselektivität. Die Rekonstitution des Stoffwechselweges in Saccharomyces cerevisiae und Nicotiana benthamiana führte nicht zur Produktion von Meskalin in vivo.

Diese Arbeit könnte in Zukunft die nachhaltige Produktion dieses potenten Psychedelikums ermöglichen und Licht auf die Entwicklung der Phenethylaminbehandlung in Kakteen werfen.

Originalreferenz: Mol. Plant. https://doi.org/10.1016/j.molp.2024.05.012 (2024)