Die koronare Herzkrankheit (KHK) ist eine vererbbare Erkrankung mit einer komplexen genetischen Struktur, die eine große globale Gesundheitsbelastung darstellt. Eine aktuelle Studie von Petrazzini et al. nutzte Exom-Sequenzierungsdaten und einen neuartigen, auf maschinellem Lernen basierenden Marker, um seltene kodierende Varianten (minor allele frequency [MAF] ≤ 0,01) und extrem seltene kodierende Varianten (MAF ≤ 0,0001) zu identifizieren, die mit der Krankheit in Verbindung stehen.

Seltene Missense- oder Protein-Truncating-Varianten beeinträchtigen in der Regel die Proteinfunktion erheblich, was Einblicke in die Rolle spezifischer Gene bei der Krankheit geben oder mögliche therapeutische Ziele aufzeigen kann. Die Forscher entwickelten einen In-silico-Score für CAD (ISCAD) mit Hilfe von maschinellem Lernen, das auf elektronischen Gesundheitsdaten basiert. ISCAD bietet ein kontinuierliches Maß für den Schweregrad, das Fortschreiten und die Sterblichkeit von KHK und stellt damit einen Phänotyp dar, der die herkömmlichen binären Klassifizierungen von Phänotypen ergänzt. Dieser Ansatz zur Phänotypisierung ermöglichte die Entdeckung von Assoziationen mit seltenen kodierenden Varianten.

Das Team führte eine Assoziationsanalyse seltener Varianten durch, wobei es Exom-Sequenzierungsdaten von 604.915 Personen aus unabhängigen Studiengruppen verwendete: der UK Biobank, All of Us und BioMe. Durch die Analyse von 5.187.073 seltenen und extrem seltenen kodierenden Varianten identifizierten die Autoren 17 Gene, die signifikant mit ISCAD assoziiert sind. Diese Gene wurden sowohl durch Analysen einzelner Varianten als auch durch Aggregationstests auf Genebene identifiziert. Bemerkenswert ist, dass bei 14 Genen mäßige bis starke genetische, biologische oder klinische Hinweise auf einen Zusammenhang mit CAD vorlagen. In der Studie wurden beispielsweise die Gene APOB, APOC3 und LDLR hervorgehoben, die bekanntermaßen eine Rolle im Fettstoffwechsel und beim KHK-Risiko spielen.

Darüber hinaus wurden extrem seltene kodierende Varianten in einer Gruppe von 321 Genen angereichert, die zuvor in genomweiten Assoziationsstudien mit KHK in Verbindung gebracht wurden. Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass noch viele Gene mit seltenen oder ultra-seltenen kodierenden Varianten entdeckt werden müssen.

Die Forscher stellen fest, dass die ISCAD-Assoziationen vielen Assoziationen entsprechen, die durch die traditionelle CAD-Status-Phänotypisierung identifiziert wurden; durch die Bereitstellung eines nuancierteren Krankheitsphänotyps deckte ISCAD jedoch genetische Assoziationen auf, die über die Standard-Risikofaktoren im Zusammenhang mit dem Fettstoffwechsel hinausgehen und alternative atherosklerotische Prozesse einschließen. Eine Einschränkung dieses Ergebnisses besteht darin, dass die Interpretation der genetischen Ergebnisse von ISCAD schwieriger sein kann, da der Score aus vielen klinischen Merkmalen zusammengesetzt ist. Die Autoren betonen, dass ISCAD "nicht als Ersatz für genetische Assoziationsbemühungen zur KHK als binärem Phänotyp dienen soll, sondern vielmehr als Ergänzung" gedacht ist.

Sensitivitätsanalysen haben gezeigt, dass die ISCAD-Ergebnisse robust sind und offenbar genetisch definierte Mechanismen im Zusammenhang mit den klinischen Merkmalen der KHK erfassen, die dem maschinellen Lernmodell zugrunde liegen. Diese Analysen untermauern die Nützlichkeit des ISCAD als quantitativer Phänotyp für genetische Studien.

Zusammenfassend zeigt die Studie von Petrazzini et al. das Potenzial des Einsatzes fortschrittlicher maschineller Lerntechniken und Sequenzierungsdaten, um unser Verständnis der genetischen Grundlagen komplexer Krankheiten wie der KHK zu verbessern. Durch die Integration detaillierter klinischer Daten und ausgefeilter Phänotypisierungsmethoden liefert die Studie neue Erkenntnisse über seltene kodierende Varianten und deren Beitrag zur KHK und ebnet den Weg für künftige genetische Entdeckungen und potenzielle therapeutische Ziele.