Korrigierte Sichelzellanämie

News: Korrigierte Sichelzellanämie

Halbmondförmige rote Blutkörperchen mögen zwar interessant aussehen, aber ihrer eigentlichen Aufgabe, den Sauerstofftransport, können sie kaum noch nachkommen. Bislang widersetzte sich die Sichelzellanämie hartnäckig jeder Gentherapie. Mit einem verbesserten Transportsystem und einem modifizierten beta-Globin-Gen können nun zumindest Mäuse von dem Gendefekt geheilt werden.

Dagmar Knopf

Rote Blutkörperchen haben nur eine einzige Aufgabe während ihres kurzen Lebens zu verrichten: den Transport von Sauerstoff. Um dies zu erfüllen, binden die kernlosen Zellen das lebenswichtige Element an Hämoglobin und transportieren es, getragen vom Blutstrom, zu den sauerstoffdurstigen Geweben. Das Transportprotein Hämoglobin besteht aus vier Proteinketten, wobei jeweils zwei alpha- und zwei beta-Ketten zum funktionsfähigen Protein zusammentreten. Pro Proteinkette kann ein Sauerstoffmolekül Platz nehmen.

Doch das System des Sauerstofftransports ist sehr sensibel. Bereits der Austausch eines einzigen Nukleotids im beta-Globin-Gen – eine so genannte Punktmutation – lässt das Protein arbeitsunfähig zurück. Verliert es den gebundenen Sauerstoff, bleiben klebrige Enden, mit denen die Moleküle aneinander haften. Eine lange Faser entsteht und zwingt das rote Blutkörperchen in sein charakteristisches halbmondförmiges Aussehen.

Obwohl die Sichelzellenanämie die allererste Krankheit ist, bei der eine Punktmutation als Ursache erkannt wurde, widersetzte sie sich standhaft einer Gentherapie. Das erfolgreiche Einbringen einer korrekten Kopie des beta-Globin-Gen scheiterte bisher immer an uneffektiven Transportsystemen und der Größe des zu bewegenden Gens. Beide Probleme haben Philippe Leboulch und sein Team von der Harvard Medical School und dem Massachusetts Institute of Technology aus der Welt schaffen können.

Hierzu kombinierten sie eigene Fortschritte mit Ergebnissen anderer Arbeitsgruppen. Und so schufen sie ein verbessertes Vektorsystem, indem sie ein Retrovirus mit einem Stück Erbinformation eines HI-Virus aufrüsteten. Das so ausgestattete Virus steuert zielstrebig adulte Stammzellen an, etwa die hierfür benötigten Stammzellen des blutbildenden Systems: die Knochenmarkszellen. Außerdem schufen sie ein beta-Globin-Gen mit einem zusätzlichen DNA-Stück, um den Sichelzelleffekt im verwandten gamma-Globin zu verhindern.

Beladen mit dieser Fracht des veränderten beta-Globin-Gens, steuerte der aufgerüstete Vektor schnell die blutbildenden Stammzellen von Mäusen an, deren Knochenmark zuvor durch radioaktive Strahlung zerstört worden war. Zehn Monate nach der Transplantation exprimierten alle Mäuse das neue Gehen zu 99 Prozent in ihren roten Blutkörperchen.

Auch wenn die Forscher die Gentherapie in zwei unterschiedlichen Tiermodellen erfolgreich einsetzen konnten, ist es bis zu ersten klinischen Studien noch ein weiter Weg. Dafür sind saubere "Verpackungen" in Form von viralen Vektoren, die sich nicht mehr vermehren können, und eine Therapie ohne toxische radioaktive Strahlung erst noch zu etablieren.