Molnupiravir ist eines von zwei antiviralen Medikamenten, die in den letzten Monaten für Aufregung gesorgt haben. Vorläufige Ergebnisse klinischer Studien haben gezeigt, dass sie die Zahl der Krankenhausaufenthalte und Todesfälle im Zusammenhang mit Covid-19 erheblich reduzieren können. Die Notfallzulassung seitens der US Food and Drug Administration (FDA) steht noch aus. Ein beratender Ausschuss der FDA trat am 30. November zusammen und stimmte mit 13 zu 10 Stimmen knapp dafür, diese Zulassung zu empfehlen.

Die langwierigen Beratungen der Behörde weisen womöglich auf Unsicherheiten hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit des Virostatikums: Die der FDA vorgelegten vollständigen Studiendaten deuten darauf hin, dass Molnupiravir weniger wirksam ist als ursprünglich angenommen. Das dämpft die Hoffnungen der Wissenschaftler, dass die relativ günstige und einfach anzuwendende Behandlung den Verlauf der Pandemie verändern könnte.

Die Ergebnisse, die vor der Sitzung des beratenden Ausschusses veröffentlicht wurden, zeigen: Das Medikament, das von der Pharmafirma Merck mit Sitz in Kenilworth, New Jersey, und dem Biotechnologieunternehmen Ridgeback Biotherapeutics in Miami, Florida, entwickelt wurde, verringert das Risiko einer Krankenhauseinweisung auf Grund von Covid-19 um 30 Prozent – gegenüber einer 50-prozentigen Verringerung, die zu Beginn der Studie beobachtet wurde. »Das ist nicht besonders gut«, sagt Katherine Seley-Radtke, eine medizinische Chemikerin, die an der University of Maryland antivirale Medikamente entwickelt. »Es ist ziemlich glanzlos.« Eliav Barr, Senior-Vizepräsident von Global Medical and Scientific Affairs bei Merck, ist der Ansicht, dass eine Verringerung der Krankenhausaufenthalte dennoch von Vorteil wäre, insbesondere in Gebieten, in denen die Zahl der Infektionen stark zunimmt.

Die Therapie mit monoklonalen Antikörpern hingegen verringert das Risiko einer schweren Covid-19-Erkrankung um bis zu 85 Prozent. Die Mittel sind jedoch kostspielig und müssen intravenös verabreicht werden. Die Suche nach einem wirksamen oralen Virostatikum hat daher hohe Priorität für Wissenschaftler, die Hochrisikopatienten in ländlichen Gebieten und unterversorgten Ländern besser behandeln wollen, sagt Seley-Radtke.

Gesenkte Erwartungen

Die erste Studiengruppe von Merck umfasste 762 Personen, die zwischen Mai und Anfang August 2021 an fünf aufeinander folgenden Tagen zweimal täglich vier Tabletten Molnupiravir oder ein Placebo erhielten. Eine zweite Gruppe bestand aus 646 Menschen, denen zwischen August und Anfang Oktober die gleiche Behandlung zuteilwurde. Alle Probanden, von denen fast 80 Prozent in Europa oder Lateinamerika lebten, begannen innerhalb von fünf Tagen nach Auftreten der Covid-19-Symptome mit der Behandlung. Die Wissenschaftler ermittelten genau, wie viele von ihnen auf Grund von Covid-19-Komplikationen ins Krankenhaus kamen oder starben. In der ersten Gruppe sank die Rate der Krankenhauseinweisungen oder Todesfälle um die Hälfte, wenn die Teilnehmer Molnupiravir statt eines Placebos eingenommen hatten. In der zweiten Gruppe gab es jedoch fast keinen Unterschied zwischen jenen, die das antivirale Mittel bekommen hatten, und denen, die das Placebo erhalten hatten.

Nicholas Kartsonis, Senior-Vizepräsident für klinische Forschung bei Merck, erklärte dem beratenden Ausschuss der FDA am 30. November, dass das Unternehmen die stark unterschiedlichen Ergebnisse – die nicht von Fachkollegen im Peer Review geprüft wurden – nicht erklären könne. Einige Mitglieder des Ausschusses wiesen darauf hin, dass die hochgradig übertragbare Delta-Variante des Sars-CoV-2-Coronavirus in der ersten Hälfte der Studie weltweit noch nicht vorherrschend war, während dies in der zweiten Hälfte der Fall war. Das könnte bedeuten, dass Molnupiravir gegen Delta nicht so wirksam ist wie gegen einige andere Varianten.

Laut Sankar Swaminathan, Abteilungsleiter für Infektionskrankheiten an der University of Utah Health in Salt Lake City, ist es auch möglich, dass Unterschiede in der Demografie oder den Standorten der Studiengruppen Auswirkungen darauf hatten, welche Teilnehmer ins Krankenhaus eingeliefert wurden oder welche Qualität deren Versorgung hatte. Swaminathan ist Mitglied des FDA-Beratungsausschusses, der Molnupiravir geprüft hat.

Die 13-zu-10-Entscheidung des Gremiums, die Notfallzulassung zu empfehlen, ist weit entfernt von der überwältigenden Zustimmung, die nach der Bekanntgabe der vorläufigen Studienergebnisse durch Merck erwartet wurde. Die Mitglieder des Ausschusses taten sich schwer mit der Entscheidung, ob die Vorteile des Medikaments die weitgehend unbekannten Risiken überwiegen.

Abwägen der Risiken von Molnupiravir

Merck hat bei den Probanden, die das Virostatikum eingenommen hatten, eine ähnlich hohe Zahl von Nebenwirkungen gemeldet wie bei denen, die ein Placebo erhielten. Dennoch sind einige Forscher besorgt, dass der neuartige Wirkmechanismus von Molnupiravir das Potenzial für langfristige Sicherheitsrisiken birgt. Das antivirale Mittel wirkt, indem es sich in die RNA des Virus einfügt, dort Fehler erzeugt und die Fähigkeit von Sars-CoV-2 zur Replikation behindert.

Die absichtliche Einführung von Mutationen in die virale RNA könnte eine gefährlichere Version von Sars-CoV-2 hervorbringen, so die Kritiker. In einem solchen Szenario könnten Veränderungen im Spike-Protein des Virus auftreten, mit dem es in menschliche Zellen eindringt, wodurch das Virus womöglich übertragbarer werden würde oder sich Impfstoffen entziehen könnte. Dies sei vor allem dann ein Problem, so Swaminathan, der gegen die Zulassung von Molnupiravir gestimmt hat, wenn die Menschen nicht die volle fünftägige Behandlung mit 40 Tabletten zu Ende führen. In diesem Fall könnte ein Teil des mutierten Virus im Körper überleben und dann auf andere übertragen werden.

Einige Forscher argumentieren jedoch, die Wahrscheinlichkeit, dass eine perfekt mutierte Version von Sars-CoV-2 das Virostatikum überlebt und dadurch sogar verstärkt wird, sei eher gering. Es sei aber nicht unmöglich. Kartsonis wies darauf hin, dass Merck bei den Studienteilnehmern nach der fünftägigen Behandlung keine verbleibenden Viren mehr nachweisen konnte. Allerdings testete das Unternehmen das Medikament nicht bei Menschen mit geschwächtem Immunsystem, für die es schwierig sein könnte, das Virus selbst mit Hilfe des Antivirus vollständig aus ihrem Körper zu entfernen.

»Ich halte es aus ethischer Sicht nicht für angebracht, dieses Medikament in der Schwangerschaft zu verabreichen«Janet Cragan, Ärztin

Neben den Risiken für die Allgemeinheit erörterte der beratende FDA-Ausschuss auch mögliche Risiken für den Einzelnen. Untersuchungen an Zellen deuten auf ein Risiko hin, dass Molnupiravir Mutationen in der menschlichen DNA hervorruft, insbesondere in sich schnell reproduzierenden Zellen wie Blutzellen oder Spermien. Tests an Tieren zeigten aber, dass dieses Risiko gering ist. Dennoch empfahlen viele Mitglieder des Ausschusses, die Behörde sollte entweder Warnhinweise auf Molnupiravir anbringen oder verhindern, dass Kinder unter 18 Jahren und schwangere Personen das Medikament erhalten, bis mehr Daten über seine Sicherheit vorliegen.

»Ich halte es aus ethischer Sicht nicht für angebracht, dieses Medikament in der Schwangerschaft zu verabreichen«, sagte Janet Cragan, Ärztin bei den US Centers for Disease Control and Prevention in Atlanta, die bei der Sitzung des beratenden Ausschusses mitabstimmte. Sie fügt aber auch hinzu: »Ich bin mir nicht sicher, ob man einer schwangeren Frau, die an Covid-19 erkrankt ist und das Medikament haben will, sagen kann, dass sie es nicht bekommt.«

Die Hoffnung bleibt

Da die Zahl der bestätigten Todesfälle durch das Coronavirus weltweit bei mehr als fünf Millionen Menschen liegt, hoffen Beamte des öffentlichen Gesundheitswesens, dass antivirale Mittel wie Molnupiravir schnell überall eingesetzt werden können – insbesondere angesichts der sich schnell ausbreitenden Omikron-Variante.

Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler versuchen noch immer zu verstehen, wie sich Omikron auf die Wirksamkeit des Impfstoffs und die Behandlung von Covid-19 auswirkt. Dennoch hätte die Variante dem beratenden Ausschuss während seiner Sitzung großes Kopfzerbrechen bereitet, so Swaminathan. Laut dem Mitglied des FDA-Ausschusses sollte Molnupiravir auf Grund seiner Funktionsweise theoretisch unabhängig von der Sars-CoV-2-Version wirksam sein. Aber die Studiendaten über seine Wirksamkeit gegen Delta lassen vermuten, dass dies nicht stimmt. Ein Virostatikum, das gegen alle Versionen von Sars-CoV-2 wirkt, wäre ein Segen – vor allem, wenn die derzeitigen Behandlungen mit monoklonalen Antikörpern nicht gegen Omikron oder eine künftige Variante wirken. In einer solchen Situation »wären wir in unseren Möglichkeiten, Krankenhausaufenthalte zu verhindern, stark eingeschränkt«, sagt er.

Die Vereinigten Staaten sind nicht das erste Land, das die Zulassung des Virostatikums in Erwägung zieht. Am 4.  November erteilte das Vereinigte Königreich als erstes Land die Zulassung für Molnupiravir, und Mitte November begann das in Dhaka ansässige Unternehmen Beximco Pharmaceuticals aus Bangladesch mit dem Verkauf einer generischen Version des Medikaments.

Angesichts der Zweifel an der Wirksamkeit und den potenziellen Risiken von Molnupiravir sind die Gesundheitsbehörden bestrebt, Alternativen zu finden. Anfang November veröffentlichte das in New York City ansässige Unternehmen Pfizer erste Ergebnisse, die zeigen, dass das antivirale Covid-19-Medikament Paxlovid die Zahl der Krankenhausaufenthalte und Todesfälle um 89 Prozent reduziert. Der Wirkmechanismus von Paxlovid unterscheidet sich von dem von Molnupiravir.

»Letztendlich wird ein Cocktail die bessere Lösung sein«Katherine Seley-Radtke, medizinische Chemikerin

Seley-Radtke hofft, dass trotz der Verschlechterung der Daten zu Molnupiravir die Forschung an dem Medikament und an Paxlovid doch noch zu wirksamen Medikamentencocktails führen könnte, die antivirale Mittel zur Bekämpfung von Sars-CoV-2 miteinander kombinieren. »Durch einen mehrstufigen Angriff wird nicht nur das Wachstum des Virus gestoppt, sondern auch die Enstehung von Resistenzen verlangsamt«, so Seley-Radtke. Es ist für ein Virus schwieriger, eine Resistenz gegen eine Kombination aus mehreren Medikamenten zu entwickeln als gegen ein einzelnes. »Letztendlich wird ein Cocktail die bessere Lösung sein«, sagt sie.