Neurodegeneration: Nervöser Rückmeldestau
Patienten mit Down-Syndrom leiden von Geburt an am Ausfall mancher Gehirnzellen, während Alzheimer-Patienten Neuronen oft erst im höheren Alter wegsterben wie die Fliegen. Trotz aller Unterschiede: Beide neurodegenerative Krankheiten scheinen eine gemeinsame Grundlage zu haben.
© Spektrum Akademischer Verlag (Ausschnitt)
Eine Nervenzelle ist das Gegenteil eines notfalls unsozialen Einzelgängers – was sie von einer einzelnen Leberzelle in Kultur oder einer Blutzelle nicht wenig unterscheidet. Die Leberzelle etwa geht auch alleine ihren Verdauungs- und Entgiftungsverpflichtungen nach, genauso wie ein rotes Blutkörperchen auch isoliert Sauerstoff transportiert, als wäre nichts geschehen. Eine einsame Nervenzelle aber macht einfach keinen Sinn: Nur gemeinsam in vernetzter Kooperation mit ihresgleichen kann sie tun, wozu sie da ist.
Kommunikation ist daher alles, im Reich der Neuronen – fehlt sie, ist es besser gleich aufzugeben. Dieser Logik folgt auch das Bauprinzip des Zentralnervensystems schon am Beginn des Lebens: Zwar werden unzählige Nervenzellen gebildet, sehr viele von ihnen sterben aber auch wieder ab, wenn sie sich nicht sinnvoll ins Netzwerk integrieren können. Welche Neuronen dabei zum frühen Untergang bestimmt sind, handeln die einzelnen Nervenzellen selbstständig und untereinander aus.
Generell gilt dabei: Je enger und funktioneller ein Kontakt zweier aufeinander treffender Neuronen, desto weniger Grund gibt es, einen Partner ableben zu lassen. Neuron X signalisiert also gute Kontakte zu dem anbandelnden Neuron Y mit Hilfe von ausgeschütteten Wachstumsfaktoren, den so genannten Neurotrophinen, zu denen etwa das NGF (nerve growth factor) zählt. Moleküle wie NGF binden an bestimmte Rezeptoren auf Y, werden aber auch von dem Nerv aufgenommen und hier zum Zellkern transportiert, wo sie dem Kommandozentrum mitteilen, dass derzeit kein Grund zum zellulären Selbstmord besteht: Wir haben Kontakt – alles bestens.
Das funktioniert gut, bis etwas schief läuft. Und schief gehen kann bei dieser Signalkette eine Menge, wie nun gleich zwei Forschergruppen wieder einmal beleuchten. Sie beschäftigten sich mit einer Mäuse-Krankheit, die eine Neurodegeneration im Gehirn auslöst und als Modell für das Down-Syndrom des Menschen gilt. Bei dieser chromosomalen Erkrankung enthält jede Zelle statt zwei gleich drei Kopien des Chromosoms 21.
Dies zieht natürlich einige Probleme nach sich, die – soviel ist klar – meist mit der Überproduktion der vielen Proteine zu tun hat, deren Gene auf dem zusätzlichen Chromosom einmal zu viel vorhanden sind. Auch im Mausanalogon des Down-Syndroms (der Trisomie 16), das Ahmad Salehi und Kollegen von der Stanford-Universität untersuchten, produzieren Körperzellen mit ihren mehreren Hundert zusätzlichen Genkopien eine ganze Reihe von Proteinen in zu hoher Konzentration. Salehi und Co untersuchten die Folgen dieser Überproduktion auf Gehirnnerven – und konstatierten nach ihren Ermittlungen verblüfft, dass sich aus dem großen Kreis möglicher Schuldiger am Ende nur genau ein Hauptverdächtigter herausschält: das überproduzierte Protein App (amyloid precursor protein) [1]. Berüchtigt ist es insbesondere als mysteriöser Mitspieler bei der Alzheimer-Erkrankung.
Bei Trisomie 16 von Mäusen bildet der übermäßig vielzählige App-Mob jedenfalls in Nervenzellen eine schlechte Gesellschaft für andere Proteine, wie Salehi und Kollegen erkannten. In Neuronen von Hirnregionen, die für kognitive Prozesse zuständig sind, reichern sich bestimmte Bruchstücke der massenhaft produzierten App-Eiweiße fatalerweise in genau jenen Transportbläschen an, die für die intrazelluläre Verschickung des von Nachbarzellen übermittelten Neurotrophins NGF zuständig sind. Die Nervenzelle erkennt dies und stoppt den Nahverkehr – wodurch nun aber auch die mitreisenden NGFs nicht mehr an ihrer Endstation Zellkern ankommen. Damit erhält das Neuron auch nicht die Rückmeldung eines guten Kontaktes zu den Nachbarneuronen – und leitet wegen vermeintlicher Überflüssigkeit bald seinen zellulären Selbstmord ein.
Auch Susan Dorsey von der Universität von Maryland und ihr Team interessierten sich für die bei Trisomie 16 ausgelöste Neurodegeneration im Mäusehirn – und auch sie finden die Ursache in einer Störung der Neurotrophin-Kommunikation [2]. Sie entdeckten allerdings einen weiteren Verursacher, der in den erbkranken Mäusen exzessiv gebildet wird: die Neurotrophin-Rezeptor-Variante TrkB.T1. Auch sie ist Forschern schon seit dem Jahr 2000 ein Begriff: Damals erkannten Wissenschaftler, dass Gehirne mit Neuronen, die zu viele dieser Rezeptoren aufweisen, generell schlechtere Langzeitgedächtnis-Leistungen zeigen.
Auch das Zuviel von TrkB.T1 in ihrem Mausmodell, so Dorsey und Co, lässt Neuronen offenbar trotz eigentlich guter Neurotrophin-Signalstärke denken, sie seien mit Nachbarzellen nur mangelhaft verknüpft – mit den üblichen Folgen, dem freiwilligen Scheiden aus der eigenen neuronalen Existenz. Die Neuronendegeneration sank tatsächlich deutlich auf das Normalmaß, als die Wissenschaftler die Zahl der TrkB.T1-Rezeptoren gentechnisch auf ein Normalmaß zurückstutzten.
Wie bei Salehis Arbeit schellen auch bei Dorseys Erkenntnissen die Alarmglocken der Alzheimer-Forscher – denn bei der Alzheimer'schen Erkrankung spielt nicht nur eine unnormale Menge des erwähnten APP eine Rolle, sondern auch eine erhöhte Zahl bestimmter TrkB.T1-ähnlicher Neurotrophin-Rezeptoren. Schon frühe Stadien der Alzheimer-Krankheit verraten sich zudem durch verstärkte neuronale Degeneration. Die Resultate von Salehi, Dorsey und ihre Kollegen lassen daher folgern, dass auch bei Alzheimer-Patienten der Neurotrophin-Kommunikationsweg gestört ist. Gerade die bislang unterschätzte Achillesferse, der intrazelluläre Transport der Nervensignale, könnte in (leider noch ferner) Zukunft vielleicht einmal mit Medikamenten verstärkt und geschützt werden, hoffen die Forscher – und mit ihnen all die, deren Nervenzellen vielleicht irgendwann einmal nicht mehr miteinander reden und zu vereinsamen drohen.
Kommunikation ist daher alles, im Reich der Neuronen – fehlt sie, ist es besser gleich aufzugeben. Dieser Logik folgt auch das Bauprinzip des Zentralnervensystems schon am Beginn des Lebens: Zwar werden unzählige Nervenzellen gebildet, sehr viele von ihnen sterben aber auch wieder ab, wenn sie sich nicht sinnvoll ins Netzwerk integrieren können. Welche Neuronen dabei zum frühen Untergang bestimmt sind, handeln die einzelnen Nervenzellen selbstständig und untereinander aus.
Generell gilt dabei: Je enger und funktioneller ein Kontakt zweier aufeinander treffender Neuronen, desto weniger Grund gibt es, einen Partner ableben zu lassen. Neuron X signalisiert also gute Kontakte zu dem anbandelnden Neuron Y mit Hilfe von ausgeschütteten Wachstumsfaktoren, den so genannten Neurotrophinen, zu denen etwa das NGF (nerve growth factor) zählt. Moleküle wie NGF binden an bestimmte Rezeptoren auf Y, werden aber auch von dem Nerv aufgenommen und hier zum Zellkern transportiert, wo sie dem Kommandozentrum mitteilen, dass derzeit kein Grund zum zellulären Selbstmord besteht: Wir haben Kontakt – alles bestens.
Das funktioniert gut, bis etwas schief läuft. Und schief gehen kann bei dieser Signalkette eine Menge, wie nun gleich zwei Forschergruppen wieder einmal beleuchten. Sie beschäftigten sich mit einer Mäuse-Krankheit, die eine Neurodegeneration im Gehirn auslöst und als Modell für das Down-Syndrom des Menschen gilt. Bei dieser chromosomalen Erkrankung enthält jede Zelle statt zwei gleich drei Kopien des Chromosoms 21.
Dies zieht natürlich einige Probleme nach sich, die – soviel ist klar – meist mit der Überproduktion der vielen Proteine zu tun hat, deren Gene auf dem zusätzlichen Chromosom einmal zu viel vorhanden sind. Auch im Mausanalogon des Down-Syndroms (der Trisomie 16), das Ahmad Salehi und Kollegen von der Stanford-Universität untersuchten, produzieren Körperzellen mit ihren mehreren Hundert zusätzlichen Genkopien eine ganze Reihe von Proteinen in zu hoher Konzentration. Salehi und Co untersuchten die Folgen dieser Überproduktion auf Gehirnnerven – und konstatierten nach ihren Ermittlungen verblüfft, dass sich aus dem großen Kreis möglicher Schuldiger am Ende nur genau ein Hauptverdächtigter herausschält: das überproduzierte Protein App (amyloid precursor protein) [1]. Berüchtigt ist es insbesondere als mysteriöser Mitspieler bei der Alzheimer-Erkrankung.
Bei Trisomie 16 von Mäusen bildet der übermäßig vielzählige App-Mob jedenfalls in Nervenzellen eine schlechte Gesellschaft für andere Proteine, wie Salehi und Kollegen erkannten. In Neuronen von Hirnregionen, die für kognitive Prozesse zuständig sind, reichern sich bestimmte Bruchstücke der massenhaft produzierten App-Eiweiße fatalerweise in genau jenen Transportbläschen an, die für die intrazelluläre Verschickung des von Nachbarzellen übermittelten Neurotrophins NGF zuständig sind. Die Nervenzelle erkennt dies und stoppt den Nahverkehr – wodurch nun aber auch die mitreisenden NGFs nicht mehr an ihrer Endstation Zellkern ankommen. Damit erhält das Neuron auch nicht die Rückmeldung eines guten Kontaktes zu den Nachbarneuronen – und leitet wegen vermeintlicher Überflüssigkeit bald seinen zellulären Selbstmord ein.
Auch Susan Dorsey von der Universität von Maryland und ihr Team interessierten sich für die bei Trisomie 16 ausgelöste Neurodegeneration im Mäusehirn – und auch sie finden die Ursache in einer Störung der Neurotrophin-Kommunikation [2]. Sie entdeckten allerdings einen weiteren Verursacher, der in den erbkranken Mäusen exzessiv gebildet wird: die Neurotrophin-Rezeptor-Variante TrkB.T1. Auch sie ist Forschern schon seit dem Jahr 2000 ein Begriff: Damals erkannten Wissenschaftler, dass Gehirne mit Neuronen, die zu viele dieser Rezeptoren aufweisen, generell schlechtere Langzeitgedächtnis-Leistungen zeigen.
Auch das Zuviel von TrkB.T1 in ihrem Mausmodell, so Dorsey und Co, lässt Neuronen offenbar trotz eigentlich guter Neurotrophin-Signalstärke denken, sie seien mit Nachbarzellen nur mangelhaft verknüpft – mit den üblichen Folgen, dem freiwilligen Scheiden aus der eigenen neuronalen Existenz. Die Neuronendegeneration sank tatsächlich deutlich auf das Normalmaß, als die Wissenschaftler die Zahl der TrkB.T1-Rezeptoren gentechnisch auf ein Normalmaß zurückstutzten.
Wie bei Salehis Arbeit schellen auch bei Dorseys Erkenntnissen die Alarmglocken der Alzheimer-Forscher – denn bei der Alzheimer'schen Erkrankung spielt nicht nur eine unnormale Menge des erwähnten APP eine Rolle, sondern auch eine erhöhte Zahl bestimmter TrkB.T1-ähnlicher Neurotrophin-Rezeptoren. Schon frühe Stadien der Alzheimer-Krankheit verraten sich zudem durch verstärkte neuronale Degeneration. Die Resultate von Salehi, Dorsey und ihre Kollegen lassen daher folgern, dass auch bei Alzheimer-Patienten der Neurotrophin-Kommunikationsweg gestört ist. Gerade die bislang unterschätzte Achillesferse, der intrazelluläre Transport der Nervensignale, könnte in (leider noch ferner) Zukunft vielleicht einmal mit Medikamenten verstärkt und geschützt werden, hoffen die Forscher – und mit ihnen all die, deren Nervenzellen vielleicht irgendwann einmal nicht mehr miteinander reden und zu vereinsamen drohen.
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