Die Alzheimer'sche Erkrankung verrät sich sicher erst bei einem prüfenden Blick auf die Hirnneuronen von Betroffenen – also nach ihrem Tod. Dabei fallen dann zwei merkwürdige biochemische Müllhaufen an Stellen auf, an denen sie nichts zu suchen haben: Tau-Protein-Halden sammeln sich im Inneren der Nervenzellen als massive Faserbündel, Amyloid-Beta-Proteine (A-Beta) verklumpen außen, zwischen den Neuronen, in Form unlöslicher Plaques. Alzheimer-Forscher versuchen seit Langem herauszufinden, warum die beiden Proteinhalden entstehen und wie sie die Symptome der Alzheimer-Erkrankung forcieren.

Auf der Suche nach einem klareren Bild haben John Cirrito von der Washington-Universität in St. Louis und seine Kollegen vor einiger Zeit begonnen, den verknäulten roten Faden von der Amyloid-Beta-Seite ausgehend aufzudröseln. Schon lange war klar, dass die bloße Anwesenheit von Amyloid-Beta per se nichts Ungewöhnliches ist in der interstitiellen Flüssigkeit zwischen Neuronen: In geringer Menge finden sich die Eiweiße durchaus auch im völlig gesunden Großhirn. Und ob bei Gesunden oder Erkrankten, der Eiweißschnipsel entsteht stets durch die enzymatische Spaltung des so genannten Beta-Amyloid-Vorläuferproteins (beta-amyloid precursor protein, APP), einem längeren Eiweiß, welches sich nach seiner eigenen Entstehung zunächst in die Membranen der Nervenzellen einbettet.

Von Enzymen präzise in seine Endprodukte zerschnitten wird das membranständige APP in einer auf das Zerlegen von Eiweißen spezialisierten Membranblase im Zellinneren. Nach Abschluss des Prozesses verschmilzt dieses Bläschen mit der äußeren Membran und stülpt dabei seinen Inhalt – inklusive Amyloid-Beta, aller anderen Schnittprodukte und den kleingehäckselten Abfällen – nach außen, vor die Tür des Nervenzelle.

Natürlich haben viele Alzheimerforscher schon häufig darüber nachgedacht, ob einer dieser verschiedenen Prozesse der Amyloid-Beta-Bildung nicht zu blockieren wäre, um die offenbar überreichliche Konzentrierung des Proteins außerhalb der Neuronen zu verhindern: Wo kein Amyloid-Beta entsteht, kann es schließlich auch nicht krankhaft verklumpen und stören. Cirrito und seine Kollegen setzten bei diesem Versuch nun ganz am Anfang der Entstehungsgeschichte an und planten zu verhindern, dass APP überhaupt aus seiner Ausgangsposition in den Membranen der Nervenzelle in die Membranen des Bläschens gelangt, in dem der enzymatische Abbau stattfindet.

Diesen Weg nimmt APP, so hatten frühere Untersuchungen bewiesen, als Nebeneffekt der so genannten Endozytose, einem der verbreitetsten Wege der Zelle, Material von außen nach innen zu transportieren: Die Membran, in der auch APP eingebettet ist, schnürt sich dabei nach innen ab und rundet sich schließlich zu einem als Endosom bezeichneten Vesikel, welcher dann durch ein paar weitere Umbauten zum Ort der enzymatischen Proteinprozessierung wird. Spannend, fanden Cirrito und Kollegen – denn wird so gesehen nicht bei jedem normalen Endozytose-Prozess der Nervenzelle als Nebeneffekt auch das in der Membran eingebaute APP mitgenommen?

Zur falschen Zeit vor Ort

Die Wissenschaftler überprüften dies, indem sie in lebenden Mäusen an bestimmten neuronalen Synapsen die Endozytose mit einem Wirkstoff blockierten – nun sollten hier keine Endosome mehr entstehen, somit kein APP mehr zerlegt werden können und also auch keine Amyloid-Beta-Schnipsel mehr als Abraum in die Zellumgebung gekippt werden. Richtig gedacht, wie die Analysen der Proteinkonzentration belegte: Die Menge an A-Beta reduzierte sich in den behandelten Nagern drastisch.

Die Forscher machten sich an eine Gegenprobe: Entsteht auch mehr Amyloid-Beta, wenn an den Neuronen häufiger als sonst Endozytose-Prozesse ablaufen? Um dies herauszufinden, wählten Cirrito und Kollegen einen experimentellen Umweg: Sie konzentrierten sich auf Analysen von Synapsen solcher Nervenzellen, die sehr aktiv und dauerhaft Signale übertrugen. Denn die synaptische Erregungsübertragung geht immer einher mit dem Ausschütten von mit Botenstoffen gefüllten Membranvesikeln in den postsynaptischen Spalt zwischen den Neuronen, was naturgemäß mit einem erhöhten Membranumsatz einhergeht: Die beim Ausschütteprozess zu äußeren Membranen gewordenen Abschnitte müssen wieder ins Zellinnere eingestülpt werden, um neue Vesikel für frische Botenstoffvorräte zu bilden – ein Membranrecyclingprozess, der zunächst ein endozytotisches Einstülpen der Membran und die Bildung von Endosomen verlangt.

Kurz zusammengefasst: Je aktiver eine Nervenzelle, desto mehr Endozytose muss sie treiben – und je mehr Endozytose, desto mehr APP sollte als Nebeneffekt zu Amyloid-Beta zerlegt werden, weil in den endozytierten Membranen eben immer auch APP eingebettet ist. Soweit die Theorie. Tatsächlich bestätigt die Praxis das von Cirritos Team angedachte Szenario: Um aktive Nervenzellen sammelte sich immer auch mehr Amyloid-Beta – offensichtlich sorgte die schnellere Endozytose für mehr APP in den Vesikeln und damit dessen Abbau.

Aktivität kann auch zermürben

Für die Alzheimerforschung ergibt sich die eher beunruhigende Erkenntnis, dass gerade die häufig benutzten Synapsen des Gehirns besonders schnell von erstickenden Amyloid-Plaques umgeben sein könnten; eine Überlegung, die frühere Ergebnisse anderer Wissenschaftler zu bestätigen scheint. So hatten Forscher schon vor knapp drei Jahren beobachtet, dass in besonders stoffwechselaktiven Gehirnregionen besonders viel Amyloid-Beta-Protein zu finden war.

Leider kann dieser Prozess nicht dadurch gebremst werden, dass einfach – wie in den Versuchsnagern – die Endozytose der Neuronen blockiert wird, betonen Cirrito und Co – der grundlegende Prozess ist für alle Zellen auf lange Sicht überlebenswichtig. Vielleicht lässt sich in Zukunft aber durch gezielte Eingriffe verhindern, dass APP sich in den Membranbereichen ansammelt, die sich besonders häufig endozytotisch einstülpen und zum Endosom werden, hoffen die Forscher. Dazu wollen sie nun einen genauen Blick auf die Eiweiß-Interaktionen werfen, die zwischen APP und anderen Proteinen stattfinden, bevor die Endozytose beginnt.