Personalisierte Medizin: Wann ist die beste Zeit für die Tablette?
Die Tablette, die die 50-Jährige kurz vor dem Schlafengehen einnimmt, wirkt nicht sofort. Erst im Lauf der Nacht – mit einem Anstieg gegen Morgen – verteilt sich das Medikament in ihrem Körper. Die Arznei, ein Immunsuppressivum, hemmt die Ausschüttung von Entzündungsstoffen, die die Immunzellen sonst vermehrt gegen Ende der Nacht produzieren. So lindert sie dann die Gelenkschmerzen, die der Rheumapatientin schon mit dem Aufwachen zu schaffen machen. Die zeitlich abgestimmte »Chrono«-Therapie des Rheumas ist erfolgreich, weil sie die tagesrhythmischen Schwankungen berücksichtigt, mit denen der Körper Entzündungsstoffe ausschüttet.
Ein derartiges optimales Timing könnte die Wirksamkeit vieler Medikamente bei einer Behandlung verbessern und womöglich die Nebenwirkungen verringern. Hoffnung macht eine Untersuchung von Chronobiologen am Cincinnati Children's Hospital Medical Center: Die Forscher entdeckten fast 1000 von inneren Uhren gesteuerte, tagesrhythmisch schwankende Gene im menschlichen Körper, deren Proteinprodukte direkt oder indirekt das Ziel von Arzneistoffen sind.
Björn Lemmer, Pharmakologe vom Management Board der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA), wundert das zunächst einmal gar nicht. »Der Mensch ist extrem rhythmisch angelegt, und natürlich haben diese Rhythmen eine wesentliche Bedeutung für die Medizin«, erklärt der emeritierte Ordinarius für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Heidelberg. Die kleinteilige Genanalyse der amerikanischen Wissenschaftler liefere nun wichtige molekulare Grundlagen.
Es sei schon länger bekannt, dass manche Medikamente je nach Tageszeit unterschiedlich wirken, sagt auch Achim Kramer, Leiter der Arbeitsgruppe »Chronobiologie« an der Berliner Charité. »Es ist aber die Frage, warum dies in den meisten Fällen keine Beachtung findet – außer zum Beispiel bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis und des Bluthochdrucks.« Die molekularen Details zu kennen, sei entscheidend, damit sich die Chronotherapie in der Praxis weiter durchsetze, so Kramer – und die Arbeit des Teams aus Cincinnati sei ein wichtiger Schritt in diese Richtung.
Die Hälfte der Gene ist rhythmisch aktiv
Seit 2014 war durch Untersuchungen an Mäusen bekannt, dass etwa die Hälfte aller Gene bei Säugetieren im Tagesverlauf unterschiedlich aktiv ist; 44 Prozent sind es beim Menschen, wie die aktuelle Studie zeigt. In einer aufwändigen Computeranalyse werteten die Wissenschaftler tausende RNA-Proben von mehr als 600 Spendern aus. Die RNA stammte aus ganz unterschiedlichen Organen, unter anderem aus der Leber, der Lunge, dem Herzen, Blutgefäßen, Schilddrüse, Darm, dem Fettgewebe. Von den zyklisch aktiven Genen codieren zwölf Prozent für Proteine, die auf die eine oder andere Art Ziel eines bereits entwickelten Arzneistoffs sind. Das bedeutet, dass Wirkung und Nebenwirkung tausender Medikamente von solchen zeitlich variabel produzierten Molekülen beeinflusst werden.
»Wir haben Rhythmen in der Genexpression über den ganzen Körper hinweg in einer großen, sehr gemischten Gruppe von Menschen festgestellt«, sagt John Hogenesch, der die Studie leitete. In den meisten Geweben liegt der Höhepunkt der rhythmischen Genaktivitäten rund um das Ende der Ruhephase. Welche Gene dann jeweils aktiv sind, ist von Organ zu Organ sehr unterschiedlich. Unabhängig von Alter, Geschlecht oder der ethnischen Gruppe sei es also vielmehr die innere Uhr, die die Hälfte des Genoms reguliere, so der Molekularbiologe weiter – und damit auch beeinflusst, wie gut ein Medikament wirkt.
Wie die inneren Uhren ticken
Die präzise getimte Regulierung des Genoms hat Taktgeber: die inneren Uhren, die in den Zellen aller Lebewesen ticken, um den Organismus, seinen Stoffwechsel und sein Verhalten optimal auf den Wechsel zwischen Licht und Dunkelheit einzustellen. Die Uhren der Zellen sind die Basis der »zirkadianen« Rhythmen der Körperprozesse, die sich ungefähr alle 24 Stunden wiederholen. Immer wieder justiert werden die Zeitgeber durch äußere Einflüsse: Der tatsächliche Tagesablauf aus Schlafen und Wachen, Aktivität und Ruhe, Essen und Fasten stellt die genetisch festgelegten, autonom laufenden inneren Uhren immer wieder nach. Dies sorgt dafür, dass die im Lauf des Tages schwankenden Hoch- und Tiefzeiten aller Körperfunktionen sinnvoll an die Umweltbedingungen angepasst sind.
Chronotherapie des Bluthochdrucks
So arbeiten etwa die Verdauungsorgane je nach Tageszeit unterschiedlich effizient – was mitbestimmt, wie schnell ein Medikament vom Magen ins Blut gelangt, verstoffwechselt und schließlich wieder ausgeschieden wird. Auch Herz und Blutgefäße funktionieren nicht den ganzen Tag über gleich, der Blutdruck hat einen ausgeprägten Tag-Nacht-Rhythmus. Morgens nach dem Aufstehen steigen die Werte an, mittags sinken sie leicht ab, am Nachmittag zwischen 16 und 18 Uhr gibt es meist einen zweiten Anstieg, nachts fallen die Werte erneut um etwa zehn Prozent. Manche Krankheitsereignisse, die das System betreffen, treten ebenfalls bevorzugt in bestimmten Zeiträumen auf: Angina-Pectoris-Anfälle besonders zwischen vier und sechs Uhr morgens, Herzinfarkte und Schlaganfälle gehäuft zwischen acht und zwölf Uhr mittags, Hirninfarkte bevorzugt um drei Uhr nachts.
Die Therapie des Bluthochdrucks könne inzwischen gut auf die biologischen Rhythmen des betroffenen Patienten abgestimmt werden, sagt Martin Middeke vom Hypertoniezentrum München. Dank der Möglichkeiten zur 24-Stunden-Blutdruckmessung können sich Patient und Arzt ein Bild davon machen, ob der Blutdruck nur in der Arztpraxis zu hoch ist oder auch im Alltag von den Normwerten abweicht. Es stehen Substanzen mit kurz- und langfristiger Wirkung zur Verfügung, die jedoch individuell sowie zeitlich vernünftig dosiert werden müssten, so Middeke. »Das wird in der Praxis leider häufig nicht beachtet und kann etwa dann gefährlich werden, wenn ein Mensch abends noch ein blutdrucksenkendes Medikament bekommt, obwohl sein Blutdruck nachts ohnehin stark absinkt«, sagt der Münchner Arzt.
Die aktuelle Genanalyse der Wissenschaftler aus Cincinnati liefert wichtiges Detailwissen zur Bluthochdrucktherapie. Inwieweit dies in die aktuelle Praxis vordringen kann, ist ungewiss. Laut der Studie sind auch einige Gene mit der Bauanleitung für Kalziumkanäle in den Muskel- und Blutgefäßzellen des Herzens tagesrhythmisch aktiv. Manche Arzneistoffe, die zur Absenkung des Blutdrucks auf genau diese Kanalproteine abzielen, halten sich nur sehr kurz im Körper stabil, sie haben eine geringe Halbwertszeit. Wann ein solches Medikament eingenommen wird, kann also für die Wirkung entscheidend sein. Ein Beispiel aus der Praxis beschreiben die Forscher aus Cincinnati: Harmonisiert man die Gabe von Kalziumkanal-Blockern wie Nifedipin und Verapamil mit dem Höhepunkt des Auftretens des Zielmoleküls – hier eben eines Kalziumkanal-Proteins –, so »kann das die Effektivität stark verbessern«.
»Die Vorgänge beim Menschen sind viel komplizierter«
Björn Lemmer, Pharmakologe
Björn Lemmer, der sich seit Jahrzehnten mit der Chronopharmakologie beschäftigt, ist skeptisch. An der Regulierung des Blutdrucks sei schließlich nicht nur ein Gen beteiligt, sondern es wirkten 30 bis 40 unterschiedliche Prozesse mit. »Wenn man versucht, therapeutisch an einem einzelnen rhythmischen Molekül anzugreifen, ist das zu simpel. Die Vorgänge beim Menschen sind viel komplizierter«, sagt der Pharmakologe.
Weniger Nebenwirkungen durch den richtigen Zeitpunkt
Zu welcher Tageszeit ein Gen besonders aktiv ist, kann von Gewebe zu Gewebe unterschiedlich sein. Kennt man die Differenzen, könnte möglicherweise eine optimale Uhrzeit für die Einnahme des Medikaments gefunden werden, zu der der Wirkstoff weniger Nebenwirkungen auslöst. Beispiel Theophyllin. Dieser Arzneistoff erweitert bei Asthma die verengten Atemwege – er hemmt dabei aber auch Rezeptoren und Enzyme, die nicht nur in den Bronchien, sondern ebenso im Herzgewebe vorkommen. Der Arzneistoff kann daher bei manchen Personen Herzbeschwerden auslösen. Gelänge es, Theophyllin im Tagesverlauf dann zu geben, wenn die Zielmoleküle, die die Arznei hemmt, in den Herzzellen (nicht aber in den Atemwegen) auf dem tageszeitlichen Tiefpunkt sind, ließen sich die Nebenwirkungen laut John Hogenesch und seinen Mitstreitern möglicherweise verringern.
Aus Studien weiß man schon länger, dass Mensch und Tier Medikamente zu manchen Tageszeiten besser vertragen als zu anderen. Wie gut der Organismus den Wirkstoff toleriert, kann in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Arzneigabe um den Faktor 5 schwanken, die Effektivität des Wirkstoffs – wählt man den »richtigen« Zeitpunkt aus – sich immerhin verdoppeln. »Nicht nur die richtige Menge der richtigen Substanz muss an das richtige Zielorgan gelangen, dies muss auch zur richtigen Zeit geschehen«, fasst Björn Lemmer das Leitmotiv der Chronotherapie zusammen.
Doch was ist der richtige Zeitpunkt? Leider liefern die Studien kein einheitliches Bild. Das verwundert nicht: Jeder Mensch ist anders, und mit ihm seine innere Uhr. »Die richtige Uhrzeit für eine Medikamentengabe gibt es nicht, weil die inneren Uhren von uns Menschen einfach unterschiedlich laufen«, sagt Achim Kramer. Während bei dem einen »morgens« auch wirklich innerlich »morgens« sei, treffe den anderen die »morgendliche« Tablette innerlich noch am Übergang zwischen Nacht und Tag an, so der Charité-Forscher weiter. Solche individuellen Chronotypen kennt wohl jeder auch aus seinem Alltag: »Eulen«, die erst abends richtig munter werden, und »Lerchen«, die sehr früh gut aus den Federn kommen. »Es gibt Frühtypen, Spättypen, Extremfälle und alles dazwischen«, sagt Achim Kramer. Und diese Verschiedenartigkeit dürfte eine hohe Hürde für Chronotherapeutika in der medizinischen Praxis werden.
Immerhin: Kramers Team hat einen Bluttest entwickelt, mit dem die tatsächliche Innenzeit eines Menschen auf eine halbe Stunde genau gemessen werden kann. Nur wenn diese individuelle Innenzeit bekannt ist (die nicht mit der Wanduhr übereinstimmen muss), macht die Chronotherapie Sinn. »Jeder getimte therapeutische Eingriff sollte personalisiert sein«, sagt Kramer. Es sei also nicht nur wichtig zu wissen, wie die Rhythmen der durch Arzneistoffe anvisierten Moleküle im Körper abliefen. Für den Erfolg einer Behandlung muss zudem bekannt sein, in welcher persönlichen Zeitzone der Patient gerade steckt.
Und so werden jetzt weitere Methoden von Bluttests entwickelt, um die Innenzeit von Patienten zu messen – und immer weitere Anwendungsmöglichkeiten entdeckt. Zum Beispiel in der Krebsmedizin: Die Wirkung von Chemotherapeutika variiert im Tagesverlauf, wie eine Studie mit Frauen zeigt, die an Eierstockkrebs erkrankt waren. Gab man den Patientinnen die Medikamente Doxorubicin und Cisplatin nicht irgendwann, sondern immer um 6 Uhr oder um 18 Uhr, so waren sie besser verträglich und wirksamer. Womöglich ließen sich durch das Wissen um die tatsächliche Innenzeit die Heilungschancen noch steigern.
Wissenschaftliche Hinweise, die Uhrzeit als wichtigen Einflussfaktor einzubeziehen, gibt es unter anderem für die Behandlung von Allergien, für die Durchführung von Impfungen oder auch bei der Planung von Herz-OPs. »Möglicherweise wird eines Tages routinemäßig bei jeder Blutprobe die Innenzeit, der Chronotyp eines Menschen, mitbestimmt werden«, sagt Achim Kramer. Ein wichtiger Schritt wäre getan, wenn es bis dahin gelänge, wenigstens bei klinischen Studien auch dem »Wann« einer Maßnahme den gebührenden Platz einzuräumen. Noch hakt es hier: Trotz des ständig wachsenden Wissens um die Bedeutung der Tageszeit für den Erfolg einer Therapie werden chronobiologische Daten bisher selbst bei Studien kaum erfasst und beachtet.
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