Mit neun Jahren hatte Len Barbieri zum ersten Mal Migräne, selbst wenn seine Kopfschmerzen erst viele Jahre später so bezeichnet wurden. Die Krankheit liegt in der Familie; sowohl der Vater als auch eine Tante waren davon betroffen. Barbieri erinnert sich, wie er als Teenager seinen Vater ins Krankenhaus fuhr. Nur eine Morphiumspritze konnte dessen Schmerzen lindern.

Als er 16 Jahre alt war, nahm Barbieri ebenfalls ein verschreibungspflichtiges Opiat gegen die Schmerzen. Im Gegensatz zu den Verwandten gingen bei ihm den Kopfschmerzen keine neurologischen Störungen als Vorboten voraus, Symptome, die auch als Aura bekannt sind. Er war zudem nicht so lichtempfindlich wie die Angehörigen, die sich nur in abgedunkelten Räumen aufhalten konnten. »Ich hatte einfach schreckliche Kopfschmerzen«, sagt er. Oft begann es auf einer Seite seines Kopfes und breitete sich dann ebenso auf die andere Seite aus. Dabei erschien der Schmerz über größere Bereiche eher diffus, fühlte sich aber stechend an, wenn er sich beispielsweise nur in einer Schläfenregion zusammenballte. »Ich hatte echt elende Tage«, erinnert sich Barbieri.

»Ohne Medikamente war es unerträglich«
Len Barbieri, Migränepatient

Die Attacken begleiteten ihn durch sein Studium und wurden häufiger, als er in der Strafjustiz im Bundesstaat Connecticut arbeitete – zunächst als Bewährungshelfer, dann als Aufseher. Irgendwann waren es zwei Attacken pro Woche. Manche dauerten zwei oder drei Tage; so kam er auf insgesamt 10 bis 20 Kopfschmerztage pro Monat. Barbieri kämpfte sich durch und nahm verschiedene Medikamente, die ihm etwas Linderung verschafften. Doch sie konnten den Zyklus nicht durchbrechen. Im Gegenteil: Einige dürften die Häufigkeit und Länge seiner Kopfschmerzen sogar noch verschlimmert haben. Trotzdem klammerte sich Barbieri an das bisschen Linderung, das sie ihm boten: »Ohne Medikamente war es unerträglich.«

Je weniger Migräneattacken, desto besser für die Gesundheit

Schätzungen zufolge sind mehr als eine Milliarde Menschen von Migräne betroffen. Die Krankheit kann von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich ausgeprägt sein. Bemerkenswert ist, dass bei manchen die Attacken immer häufiger werden, ein Merkmal, das auch als Chronifizierung bezeichnet wird. Jedes Jahr entwickeln etwa 2,5 Prozent der Menschen mit episodischer Migräne – diese ist mit weniger als 15 Kopfschmerztagen pro Monat definiert – eine chronische Migräne. Sie haben dann also 15 oder mehr Kopfschmerztage pro Monat.

Das Leben von Betroffenen kann es schon deutlich erleichtern, wenn sich die Häufigkeit der Migräneattacken zumindest reduziert. Migräne ist weltweit schätzungsweise die dritthäufigste Ursache für Behinderungen bei Menschen unter 50 Jahren. Für Barbieri kam der Durchbruch, als er Christopher Gottschalk besuchte, einen Neurologen an der Yale School of Medicine in New Haven im US-Bundesstaat Connecticut. Gottschalk hat dort das erste Programm für Kopfschmerzmedizin aufgebaut. Er verschrieb Barbieri das Antiepileptikum Topiramat, das seiner Meinung nach »phänomenale Antimigräneeigenschaften« hat, sowie Nadolol, einen Betablocker, der normalerweise zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt wird. In den letzten fünf bis sechs Jahren habe er vielleicht drei- oder viermal im Jahr Kopfschmerzen gehabt, berichtet der heute 73-jährige Barbieri, der mit seiner Frau in Florida lebt. Und wenn, dann waren sie nur leicht. »Ich denke gar nicht mehr darüber nach. Das ist wirklich großartig«, sagt er.

Barbieri hat Glück. Nur etwa ein Viertel der Menschen mit chronischer Migräne werden irgendwann wieder völlig schmerzfrei oder haben zumindest nur noch episodisch Kopfschmerzen. Die Medikamente, die bei Barbieri so gut angeschlagen haben, helfen laut Gottschalk nicht jedem. Und die zu Grunde liegenden Mechanismen seien bestenfalls zum Teil verstanden.

Forscher wollen verhindern, dass die Attacken häufiger werden, und am Ende die Krankheit möglichst ganz stoppen – müssen dafür jedoch zunächst herausfinden, warum die Häufigkeit der Migräneattacken überhaupt zunimmt. Verschiedene Arbeitsgruppen untersuchen die Zusammenhänge zwischen Anfallhäufigkeit und typischen Nebenerkrankungen, während andere nach Unterschieden im Gehirn von Menschen mit chronischer und episodischer Migräne suchen. Aber es ist schwer zu sagen, ob solche Faktoren die Ursache oder das Ergebnis der häufigeren Schmerzattacken sind. Einige Wissenschaftler sehen ihre Arbeit zudem eingeschränkt durch die in der Fachwelt vorherrschende Definition, was chronische Migräne eigentlich genau ist.

Fettleibigkeit und zu wenig Schlaf begünstigen offenbar chronische Migräne

Um zu verstehen, warum episodische Migräne bei manchen, jedoch nicht bei allen Menschen chronisch wird, schauen sich Forscher an, welche Krankheiten diese sonst noch haben. Dabei fällt auf: Bestimmte Erkrankungen treten bei Personen, die oft Kopfschmerzen haben, häufiger auf. Dazu gehören vor allem psychiatrische Störungen wie Depressionen und Angstzustände. Laut einer Studie litten etwa 30 Prozent der Menschen mit chronischer Migräne auch an Depressionen, verglichen mit etwa 17 Prozent der Personen mit episodischer Migräne. Ein ähnliches Muster fand sich im Hinblick auf Angstzustände.

Chronische Schmerzsyndrome wie Rückenschmerzen oder das postkommotionelle Syndrom – eine Kombination bestimmter Veränderungen, die auch nach einer Gehirnerschütterung auftreten können – sind bei Menschen mit chronischer Migräne mehr als doppelt so häufig wie bei solchen mit episodischer. Faktoren wie Fettleibigkeit, zu wenig Schlaf oder ein niedriger sozioökonomischer Status begünstigen offenbar ebenfalls eine chronische Migräne. Sogar sexueller Missbrauch in der Kindheit könnte dazu beitragen. In einer Studie, die Wissenschaftler von der Diamond Headache Clinic in Chicago im Jahr 2015 veröffentlichten, wurden 329 Menschen mit Migräne gefragt, ob sie in der Vergangenheit sexuell missbraucht worden waren. Etwa vier Prozent der Menschen mit episodischer Migräne bejahten das; dagegen hatten knapp 16 Prozent der Menschen mit chronischer Migräne in ihrer Kindheit sexuellen Missbrauch erlebt.

Allerdings steht hinter fast allen dieser mutmaßlichen Risikofaktoren ein großes Fragezeichen, sagt Hans-Christoph Diener, Neurologe an der Universität Duisburg-Essen. »Das Problem ist, dass wir keine Ahnung haben, was die Ursache ist«, sagt er. »Werden die Menschen depressiv, weil sie so oft Kopfschmerzen haben? Oder wird die Migräne schlimmer, weil sie unabhängig davon eine Depression haben?« In ihren Statistiken sehen die Forscher zwar eine Korrelation, aber es ist unklar, ob diese Faktoren tatsächlich dafür verantwortlich sind, dass die Kopfschmerzen bei bestimmten Personen chronisch werden.

Ein Bereich, in dem man vielleicht die Ursache identifizieren könnte, ist der Zusammenhang zwischen chronischer Migräne und Kopf- und Halsverletzungen. Als Grund für chronische Kopfschmerzen hätten Forscher in den vergangenen zehn Jahren immer häufiger undichte Stellen ausgemacht, durch die unbemerkt Gehirnwasser sickert. Derartige Liquorlecks können durch Kopf- und Nackentraumata ausgelöst werden oder im Alter entstehen. »Wenn man so ein Leck findet und flicken kann, verschwindet das Problem sofort«, sagt Diener. Da solche Lecks heute leichter zu erkennen sind, wünscht er sich prospektive Studien: Wer auch immer ein Kopfschmerzzentrum aufsucht, sollte daraufhin untersucht werden. So könnte man herauszufinden, welcher Anteil von Kopfschmerzen auf dieses Problem zurückzuführen ist.

Forscher suchen neben den Liquorlecks auch andere Unterschiede im Körper der Menschen mit und ohne chronische Migräne. Todd Schwedt, Neurologe an der Mayo Clinic in Phoenix, Arizona, hat mit Hilfe von Magnetresonanztomografie (MRT) nach Abweichungen in der Gehirnstruktur gesucht. So variiert etwa die Dicke der Schichten der Großhirnrinde: Sie verändert sich zum Beispiel mit dem Alter. In einer Arbeit aus dem Jahr 2015 verglich Schwedt das Gehirn von 15 Menschen mit chronischer Migräne mit dem von 51 Personen, die von episodischer Migräne betroffen waren, sowie mit 54 gesunden Kontrollpersonen. Wie er herausfand, folgen die typischen Unterschiede zwischen dicken und dünnen Schichten bei Menschen mit chronischer Migräne einem charakteristischen Muster – und dieses Muster unterscheidet sich von dem, das man bei Menschen mit episodischen Kopfschmerzen oder bei gesunden Kontrollpersonen beobachtet.

Nun lieferten Studien, die sich mit der Dicke der Großhirnrinde befasst haben, zum Teil allerdings widersprüchliche Ergebnisse. Das lag in einigen Fällen möglicherweise daran, dass nur sehr wenige Gehirne untersucht wurden. Eine umfangreiche Studie des Neurologen Till Sprenger von der Universität Basel kam 2018 jedoch zu ähnlichen Ergebnissen wie Schwedts Team. In bestimmten Bereichen des Gehirns von 131 Migränepatienten fanden Sprenger und seine Kollegen kortikale Schichten, die dünner waren als bei 115 gesunden Kontrollpersonen, und solche Unterschiede standen im Zusammenhang mit der Häufigkeit der Kopfschmerzen. Aber diese Studie konnte die Frage nach der Ursache ebenfalls nicht klären. Außerdem blieb unklar, durch welche Mechanismen die beobachteten Unterschiede entstehen. Laut den Forschern könnten zumindest einige der Anomalien das Ergebnis genetischer Unterschiede sein, die Menschen anfälliger für Migräne machen.

Was war zuerst da – Angst oder Schmerzen?

Die Frage nach Ursache und Wirkung sei ein großes Problem in der Migräneforschung, sagt Robert Cowan, Neurologe an der Stanford University in Kalifornien. Mit seinem Team führte er MRT-Scans bei jeweils 44 Menschen mit chronischer Migräne und episodischer Migräne durch und stellte so fest, dass die rechte Amygdala bei der ersten Gruppe um 13 Prozent größer war. Die Amygdala ist Teil des limbischen Systems und unter anderem dafür zuständig, Sinneseindrücken eine emotionale Bedeutung zuzuordnen. Deshalb stellte Cowan den Teilnehmern detaillierte Fragen zu ihrem mentalen Zustand. Dabei kam heraus: Menschen mit chronischer Migräne waren tendenziell ängstlicher und schätzten ihre Schmerzen dramatischer ein – was zu erwarten war. »Menschen, die jeden Tag Kopfschmerzen haben, haben gleichzeitig Angst, dass es schlimmer wird«, sagt Cowan. »Das trainiert die Amygdala, sie wird größer.« Aber auch der umgekehrte Zusammenhang sei möglich: Eine große Amygdala könne Menschen besonders anfällig für Migräne machen.

Um der Sache auf den Grund zu gehen, begleiten der Neurologe und seine Kollegen Menschen mit chronischer Migräne, die durch eine erfolgreiche Behandlung zu einem episodischen Muster zurückgekehrt sind. Ist ihre Amygdala geschrumpft? Das wollen die Forscher herausfinden. Außerdem bieten sie Menschen, die von episodischer Migräne betroffen und sehr ängstlich sind, eine Verhaltenstherapie an. Ihre Ängste und Befürchtungen zu reduzieren, könnte die Wahrscheinlichkeit für eine Chronifizierung der Migräne verringern. Cowan kann aber noch nicht einschätzen, wann er sicher sagen kann, ob einer der beiden Ansätze Wirkung zeigt.

Diese Arbeiten sind Teil einer größeren Studie des Cowan-Labs, in der die Forscher klären wollen, wie Patienten auf die Behandlung ansprechen, deren episodische Migräne chronisch wird oder umgekehrt. In den letzten fünf Jahren haben die Wissenschaftler etwa 250 Personen in ihre Studie aufgenommen, möchten aber gerne an die 500er-Marke herankommen. Einmal pro Jahr führen sie bei jeder Person einen MRT-Scan des Gehirns durch. Eine »Deep-Phenotyping«-Gruppe sammelt zudem rund 500 Datenpunkte von jedem Teilnehmer. Dazu bewerten sie deren Angst-, Depressions- und Stresslevel, erfassen Missbrauchsfälle und protokollieren die berufliche Laufbahn der Menschen. Diese werden außerdem gewogen und zu ihren Schlafgewohnheiten und vielem anderem mehr befragt. Die Forscher nehmen auch Blut-, Speichel- und Liquorproben und untersuchen die Daten mit Hilfe von künstlicher Intelligenz auf Gemeinsamkeiten. Ein Ziel besteht darin, vorherzusagen, welche Menschen gelegentliche Kopfschmerzattacken mit akuter Schmerzlinderung in den Griff bekommen können – und welche längerfristig behandelt werden sollten, um zu verhindern, dass die Kopfschmerzen häufiger werden.

Opiate können zur Chronifizierung beitragen

Ein weiteres Forschungsziel: Cowan möchte Betroffene einmal in feiner definierte Gruppen stecken können, als sie in »chronische« und »episodische« Migränepatienten zu unterteilen. Diese stumpfe Klassifizierung behindert die Migräneforschung, sagt er: Viel wichtiger sei die Frage, ob die Anzahl der Kopfschmerztage zunimmt oder nicht. Cowan sucht daher nach Unterschieden, die mit einer ansteigenden Kopfschmerzhäufigkeit einhergehen.

Tatsächlich beruhe die Definition für chronische Migräne, die von der Fachgesellschaft International Headache Society festgelegt wurde, eher auf Beobachtungen aus der klinischen Praxis als auf physiologischen Unterschieden, sagt Lars Edvinsson, Neurologe an der schwedischen Universität Lund. Ärzte und Pharmafirmen hätten nach einer einfachen Möglichkeit gesucht, zwischen den mehr und weniger schwer erkrankten Patienten zu unterscheiden – auf molekularer Ebene gäbe es keinen klaren Unterschied, erklärt er.

»Die Vorstellung, dass es chronische und episodische Migräne gibt, ist schlicht lächerlich«
Robert Cowan, Neurologe

Cowan geht sogar noch weiter: »Die Vorstellung, dass es chronische und episodische Migräne gibt, ist schlicht lächerlich. Jemand, der 14 Kopfschmerztage im Monat hat, ist nicht gesünder als jemand mit 16 Kopfschmerztagen.« Kliniker machten sich mehr Sorgen über eine Zunahme von vier auf zehn Kopfschmerztage als über einen Tag mehr, der einen Betroffenen zum chronischen Migränepatienten macht. Sobald jemand 14 Kopfschmerztage pro Monat erreicht habe, sei eine weitere Zunahme wahrscheinlich, erklärt Diener. Es sei deshalb entscheidend, die Häufigkeit möglichst frühzeitig unter Kontrolle zu bringen.

Ein Faktor, der offenbar zur Chronifizierung beiträgt, ist der übermäßige Gebrauch von Schmerzmitteln, insbesondere von Opiaten. Wenn man weniger Medikamente einnimmt, kann man das Problem also möglicherweise umgehen. Allerdings gibt es Belege dafür, dass eine Verringerung der Medikation nicht immer die Häufigkeit von Kopfschmerzen reduziert. In einer kleinen Studie verzeichnete etwa die Hälfte der Menschen, die zwei Monate lang keine Schmerzmittel mehr eingenommen hatten, anschließend keine geringere Schmerzhäufigkeit. »Vielleicht sind Medikamente manchmal das Problem, aber ich denke nicht, dass sie das Hauptproblem sind«, sagt Gottschalk.

Stattdessen vermutet er, dass der Zeitpunkt der Behandlung der Schlüssel sein könnte, um eine Zunahme der Kopfschmerzhäufigkeit zu verhindern. Wenn sie bei einer Attacke früh genug eingenommen werden, können Triptane – eine Klasse von Migränemedikamenten, die in den 1990er Jahren eingeführt wurde – die Rezeptoren für den Neurotransmitter Serotonin im Gehirn blockieren und so die Migräne in ihrem Verlauf stoppen. Hat sich der Kopfschmerz jedoch erst einmal im Gehirn ausgebreitet, wirken die Medikamente nicht mehr. »Migräne ist eine episodische, fortschreitende Sensibilisierung des Nervensystems«, erklärt Gottschalk. Sie beginnt am Rand des Nervensystems, wo Triptane den Prozess noch unterbrechen können, löst aber schnell eine weitere Sensibilisierung im Gehirn aus. Mit jeder Migräne wird das Nervensystem empfindlicher für jene Reize, die den Schmerz auslösen, so dass Kopfschmerzen in der Zukunft wahrscheinlicher werden. Wenn man also das Zeitfenster verpasst, in dem eine Attacke zu stoppen ist, führt das dazu, dass die Kopfschmerzen künftig häufiger und stärker werden und die Menschen weniger auf eine frühe Behandlung ansprechen.

Medizinische Eingriffe, die darauf abzielen, eine solche Sensibilisierung umzukehren, bekräftigen dieses Verständnis von Migräne. Dihydroergotamin (DHE), ein Migränemedikament, das intravenös verabreicht wird und auf einen tiefer liegenden Bereich des Gehirns wirkt als Triptane, lässt Patienten kopfschmerzfrei werden, sagt Gottschalk. Früher wurde DHE häufiger verwendet, doch es ist umständlich zu verabreichen und kann negative Auswirkungen auf die Blutgefäße haben. Mit der Erfindung der Triptane wurde es zunächst aus den Medizinschränken verbannt. Einige Firmen sind nun dabei, einfachere Formulierungen zu entwickeln. Es ist bekannt, dass DHE mit Rezeptoren für verschiedene Neurotransmitter wie Serotonin und Dopamin interagiert. Man wisse zwar nicht genau, wie das Medikament auf jene Signalwege wirkt, sagt Gottschalk. Die Tatsache, dass die gezielte Beeinflussung solcher Rezeptoren Kopfschmerzen lindern kann, sei aber ein starkes Indiz dafür, dass sie bei Migräne eine wichtige Rolle spielen. Den Sensibilisierungsprozess zu unterbrechen, könnte nicht nur akute Schmerzen lindern, sondern auch den Übergang in die Chronifizierung aufhalten.

Peptide sind spannende Kandidaten in der Migräneforschung

Warum Migräne chronisch wird und wie man das rückgängig machen kann, ist noch in vielerlei Hinsicht unklar. Cowan hofft mit seinen Ansätzen helfen zu können, neue Wege zur Kontrolle der Chronifizierung zu finden. Es könnte sich herausstellen, dass Migränepatienten, die ein Kopftrauma erlitten haben, besser auf ein bestimmtes Medikament ansprechen, weil ihre Blut-Hirn-Schranke beeinträchtigt ist. Das würde gleichzeitig eine Behandlung und eine Erklärung für ihre spezifische Krankheit liefern. Viel versprechend wäre auch herauszufinden, welche Rolle verschiedene Hirnstrukturen bei der Chronifizierung spielen oder wie spezielle Moleküle im Körper eigentlich genau wirken: Peptide, die die Blutgefäße erweitern, wären hier spannende Kandidaten.

»Migräne ist kein stiller Killer, aber sie lähmt still und heimlich«
Robert Cowan

Manchen Experten zufolge wird die Migräneforschung vernachlässigt, weil Menschen eine unsichtbare, nicht tödliche Krankheit einfach nicht so ernst nehmen, wie sie sollten. Wer sich mit der Krankheit befasst, weiß jedoch, wie zermürbend es sein kann, wenn die Attacken häufiger werden. Chronische Migräne sei vielleicht nicht unmittelbar tödlich, könne Leben aber doch ruinieren, sagt Cowan: »Migräne ist kein stiller Killer, aber sie lähmt still und heimlich.«