Natrium-Glukose-Cotransporter 2 (SGLT2)-Hemmer sind Medikamente zur Senkung des Blutzuckerspiegels, die häufig zur Behandlung von Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden. Eine in »Nature Aging« veröffentlichte Studie zeigt, dass der SGLT2-Hemmer Canagliflozin seneszente Zellen in Mäusen beseitigt. Sie enthüllt damit eine unerwartete Wirkungsweise von SGLT2-Hemmern und eröffnet Möglichkeiten für die Behandlung von altersbedingten Krankheiten.

Wenn sich Zellen im Laufe der Zeit teilen, häufen sich Schäden an ihrer DNA und an anderen Zellbestandteilen. Solche geschädigten Zellen können in einen irreversiblen Wachstumsstopp eintreten, der als zelluläre Seneszenz bezeichnet wird. Unter physiologischen Bedingungen können seneszente Zellen vom Immunsystem entfernt werden, was die Tumorunterdrückung, die Wundheilung und den Schutz vor Fibrose erleichtert. Wenn wir jedoch altern, sammelt unser Körper seneszente Zellen an, was zu einer pathologischen Alterung beiträgt. Senolytische Medikamente – Substanzen, die seneszente Zellen abtöten – haben bei mehreren Erkrankungen bei Mäusen, die auch beim Menschen vorkommen, einschließlich Atherosklerose und Stoffwechselerkrankungen, eine therapeutische Wirkung gezeigt. Katsuumi et al. untersuchten, ob SGLT2-Inhibitoren, von denen bekannt ist, dass sie unterschiedliche metabolische und kardiovaskuläre Anomalien verbessern, eine senolytische Wirkung haben.

Anhand von fettleibigen Mäusen, die eine fettreiche Diät (HFD, high fat diet) erhielten, zeigten die Forscher, dass die Behandlung mit Canagliflozin die Seneszenz im viszeralen Fettgewebe verringerte und die Stoffwechselstörung verbesserte. Die metabolomische Analyse zeigte, dass die SGLT2-Hemmung den Plasmaspiegel von 5-Aminoimidazol-4-carboxamid-1-β-D-ribofuranosid erhöhte, einem Metaboliten, der bekanntermaßen die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) aktiviert. Da die AMPK-Aktivität die Expression des programmed cell death-Liganden 1 (PD-L1), eines wichtigen in seneszenten Zellen exprimierten Immuncheckpoint-Proteins, negativ reguliert, beschloss das Team, die Wirkung der SGLT2-Hemmung auf PD-L1 zu untersuchen. Sie fanden heraus, dass die Anzahl der PD-L1-positiven seneszenten Zellen im viszeralen Fettgewebe von HFD-gefütterten Mäusen im Vergleich zur normalen Futtergruppe erhöht war und dass dieser Anstieg durch die SGLT2-Hemmung reduziert wurde. Die Verabreichung eines CD3-neutralisierenden Antikörpers schwächte die Wirkung von Canagliflozin auf seneszente Zellen ab, was darauf hindeutet, dass die senolytische Wirkung von Canagliflozin teilweise auf die Aktivierung von T-Zellen zurückzuführen ist.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die SGLT2-Hemmung die Senolyse auslöst, indem sie die Immunüberwachung seneszenter Zellen durch die Herunterregulation von PD-L1 verstärkt. In der Studie beseitigte die SGLT2-Hemmung auch effizient seneszente Zellen in atherosklerotischen Plaques bei ApoE-Knockout-Mäusen und verzögerte die vorzeitige Alterung in Mausmodellen mit Progerie, was neue Wege für die Behandlung von mit der Alterung verbundenen Krankheiten eröffnet.

Originalreferenz: Katsuumi, G. et al. Nat. Aging, https://doi.org/10.1038/s43587-024-00642-y (2024)