Fremde Gene in Menschen einschleusen, um diese vor einer Infektion mit Sars-Cov-2 zu schützen: Bei manchen Menschen löst das Ängste vor etwaigen gravierenden Nebenwirkungen aus. Die bislang am weitesten in der Entwicklung fortgeschrittenen Impfstoffe gegen das neuartige Coronavirus enthalten tatsächlich für den Menschen fremdes Erbgut: den Bauplan für das Spike-Protein des Erregers. Allerdings nicht in Form von DNA, wie sie in unserem Zellkern vorliegt, sondern als RNA, ihrer Arbeitskopie, die in der Zelle in ein Protein übersetzt werden kann. Gelangt diese RNA in menschliche Zellen, ist sie dort im so genannten Zytoplasma eine von Tausenden.

»Wir haben keinerlei Hinweise darauf, dass die RNA in den Zellkern gelangen und sich ins Genom integrieren könnte«, sagt Carlos Guzmán, Leiter der Abteilung Vakzinologie am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig. »Es gibt eher das Problem, dass RNA generell instabil ist und deshalb zu schnell abgebaut werden könnte, bevor sie in die Zellen gelangt.« Diese Schwierigkeit haben die Impfstoffkandidaten von BioNTech/Pfizer und Moderna jedoch anscheinend überwunden, denn sie bewirkten jeweils gute Antikörperantworten gegen das Spike-Protein.

Es bliebe allenfalls eine theoretische Gefahr: bei gleichzeitiger Infektion eines RNA-Geimpften etwa mit Hepatitis B oder einem Retrovirus wie etwa HIV. Denn diese Viren können die Bildung eines Enzyms namens reverse Transkriptase in der Wirtszelle hervorrufen, die RNA in DNA umschreiben kann. Auch gibt es in menschlichen Zellen natürlicherweise humane endogene Retroviren, die reverse Transkriptase synthetisieren. Allerdings sind Gefahren durch diese Enzyme eher konstruiert, denn reverse Transkriptasen schreiben nicht wahllos RNA in DNA um. Dies funktioniert nur mit spezifischen RNA-Molekülen. »Es gibt auch keinen Hinweis darauf, dass die von den Körperzellen nach der Impfung aufgenommen mRNA in DNA umgeschrieben wird«, schreibt dazu das für Impfstoffzulassungen zuständige Paul-Ehrlich Institut.

Wichtige Vehikel

Genauso wichtig wie die RNA sind ihre Vehikel. Es ist nicht schwierig, eine RNA herzustellen, wohl aber, diese so in menschliche Körperzellen zu bringen, dass sie heil dort ankommt und in ein Protein übersetzt wird. Dazu werden in diesem Fall lipidhaltige Nanopartikel (LNP) benutzt: winzig kleine Tröpfchen aus fettartigen Substanzen. Über den Aufbau der Nanopartikel in den aktuellen Impfstoffkandidaten ist wenig bekannt, denn sie sind Betriebsgeheimnisse.

Die grundsätzliche Struktur dürfte jedoch so sein, wie sie sich bei gentherapeutischen Verfahren schon bewährt hat. Die RNA ist negativ geladen, deshalb verwendet man Lipide, die an ihrer Außenseite eine positive Ladung tragen. »Daran kleben RNA-Moleküle wie kleine Härchen«, sagt Claus-Michael Lehr, Professor für Biopharmazie und Pharmazeutische Technologie an der Universität des Saarlandes. »Weil die Gesamtladung der Nanopartikel immer noch positiv ist, binden diese an die negativ geladenen Zellmembranen.« Diese stülpen sich daraufhin ein und nehmen den Nanopartikel auf; man spricht von absorptiver Endocytose.

Die Impfstoffhersteller müssen bei der Zusammensetzung dieser Nanopartikel eine Gratwanderung vollbringen. »Einerseits braucht es eine gute Bindung an den Nanopartikel, damit die RNA geschützt ist, etwa vor Enzymen, die Erbsubstanz abbauen«, sagt Lehr, der selbst im Labor mit solchen Carrier-Systemen arbeitet. »Andererseits darf die Bindung auch nicht zu stark sein, denn in der Zelle muss sich die RNA von dem Partikel lösen.« Hier haben BioNTech und Moderna wahrscheinlich unterschiedliche Schwerpunkte gesetzt, die zu verschiedenen Lagerungstemperaturen führen. »Der Moderna-Impfstoff hat vermutlich eine bessere Bindung an den Nanopartikel, der BioNTech-Impfstoff wird sich vermutlich besser in der Zelle lösen«, sagt Lehr.

Was ist mit den Trägerstoffen?

Der Pharmazeut sieht in den Trägerlipiden eher keine Gefahren. »Es ist anzunehmen, dass die Hersteller der RNA-Impfstoffe Lipide benutzen, die bereits als pharmazeutische Hilfsstoffe etabliert sind«, sagt Claus-Michael Lehr. »Ansonsten müssten vor der Zulassung umfangreiche Toxizitätstests durchgeführt werden, die sehr viel Zeit in Anspruch genommen hätten.« Wahrscheinlich sei, dass sogar vor allem natürliche Lipide verwendet wurden, wie Mediziner sie zum Beispiel bei Menschen einsetzen, die über die Blutbahn ernährt werden müssen. »Diese Partikel sind ganz ähnlich dem HDL- oder LDL-Cholesterin«, sagt Lehr. »Damit kommt der Körper gut zurecht.«

Zwar gab es in der Vergangenheit auch Studien für LNPs im Tierversuch, denen zufolge Trägerstoffe Entzündungsprozesse fördern könnten. Allerdings könnten die Bestandteile sich stark von denen bei den aktuellen Impfstoffen unterscheiden. Auch Vakzinologe Carlos Guzmán sorgt sich nicht wegen der Nanopartikel. »Da Regulationsbehörden weltweit die klinischen Studien bis einschließlich Phase III zugelassen haben, gehe ich davon aus, dass von den enthaltenen Substanzen kein Risiko ausgeht.« Auch aus Phase-I-Studien, die schon Jahre zurück liegen, wurden keine Probleme mit der Sicherheit der mRNA-Impfstoffe bekannt.

Ein großer Vorteil

Gegenüber Impfstoffen, die aus Proteinen hergestellt werden, haben RNA-Vakzine einen großen Vorteil: Sie kommen ohne künstliche Adjuvantien wie Aluminiumsalze aus, die schon häufig in der Kritik standen, etwa weil sie zu Rötungen, Schwellungen und Schmerzen an der Injektionsstelle führen können. »Die RNA selbst ist einer der besten Wirkverstärker einer Immunantwort, die wir kennen«, sagt Christian Münz, Professor für Virale Immunbiologie an der Uni Zürich. Das ist einleuchtend, ist doch fremde RNA ein sicheres Zeichen dafür, dass sich Erreger, also vor allem Viren, im Körper vermehren.

Doch dieser Vorteil von RNA-Impfstoffen kann sich ins Gegenteil verkehren, wenn die RNA eine überschießende Immunantwort hervorruft. »Seit den frühen 2010er Jahren wurde dieses Problem durch eine Reihe von Innovationen gelöst«, schreibt Nobert Pardi, Professor an der Medizinischen Fakultät der University of Pennsylvania in einem aktuellen Übersichtsartikel zu RNA-Impfstoffen im Journal »Current Opinion in Immunology«.

Heute bauen Forscher ihre RNA-Impfstoffe aus Bausteinen mit geringfügigen Änderungen und passen sie so chemisch dem an, wie Säugetierzellen ihre mRNA modifizieren (so verwenden sie etwa statt des Standard-RNA-Bausteins Uridin so genanntes Pseudo-Uridin). Eine überschießende Antwort des angeborenen Immunsystems wird so verhindert. Aber solche Veränderungen verhindern wohl nicht, dass dieser Arm der Abwehr gar nicht anspringt. Dafür spricht, dass die minderschweren Komplikationen wie Rötungen, Schwellungen und Schmerzen an der Injektionsstelle bei einem höheren Prozentsatz von Probanden auftraten als bei herkömmlichen Impfstoffen.

Wie stark ist die Immunisierung?

Der stimulierende Effekt von RNA auf das Immunsystem könnte ein Problem bei der Beurteilung ihrer Wirksamkeit hervorrufen, denn es handelt sich dabei um eine kurzfristige Stimulation der angeborenen Immunantwort. »Die erste Pressemitteilung über die Wirksamkeit des Impfstoffs von BioNTech/Pfizer berichtete lediglich über die Effizienz sieben Tage nach der letzten Booster-Impfung«, sagt Carlos Guzmán. »Es wäre möglich, dass ein Teil der gemessenen Impfstoffeffektivität auf die durch den Impfstoff angeregte angeborene Immunantwort zurückgeht.« In der Maus etwa wurde schon gezeigt, dass ein Grippeimpfstoff unmittelbar nach Gabe auch gegen ein anderes Virus, das RS-Virus, schützt, allerdings nimmt dieser Effekt schnell ab.

Weil solche Effekte kurzfristig sind, wären nach deren Abflauen geimpfte Menschen weniger geschützt, als es die Zahlen im Moment vermuten lassen. »Es wäre informativer gewesen, mit der Interimsbewertung etwas länger zu warten, um auf der Basis einer größeren Datenmenge eine bessere Vorhersage zur Effizienz liefern zu können«, sagt Carlos Guzmán. Veröffentlichungen der Studiendetails stehen noch aus. »Es wäre sehr interessant zu wissen, ob die Covid-Fälle im Impfstoffarm der Studie zu einem gewissen Zeitpunkt gehäuft auftraten, an dem der Impfstoff entweder noch keinen Schutz induziert hat oder in manchen Personen vielleicht nachlässt«, sagt Immunologe Christian Münz. »Erst der vollständige Einblick in die Phase-III-Daten wird Klarheit bringen.»

Anm. d. Red.: Im Artikel stand, dass Claus-Michael Lehr Direktor des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung in Saarbrücken sei. Das ist falsch. Direktor ist Professor Rolf Müller. Wir bitten den Fehler zu entschuldigen.