Onkologie: Tumordrosselnde Medikamente mit unerwarteter Wirkung
© Andrew Reynolds, Institute of Cancer Research (Ausschnitt)
Manche Krebsmedikamente sollten zwar die Versorgung von Tumoren theoretisch bremsen, erzielen aber im Patienten womöglich den gegenteiligen Effekt. Diese beunruhigende Schlussfolgerung zieht ein internationales Forscherteam nach Experimenten, in denen es so genannte Integrin-Inhibitoren testete.
Diese Wirkstoffe regulieren einen von zwei bedeutenden Signalwegen, die über das Wachstum von Blutgefäßen zu Krebszellen entscheiden. Erste Modellversuche hatten zunächst auch nahe gelegt, dass sie durch die Blockade von Integrinen das Tumorwuchern bremsen. Bei einem Großteil von Patienten zeigten entsprechende Medikamente wie Cilengitide in klinischen Studien allerdings kaum Wirkung.
Andrew Reynolds vom Institute of Cancer Research in London und seine Kollegen fanden nun heraus, dass dies mit der wirkenden Dosis der Inhibitoren zusammenhängen könnte. In niedriger Konzentration kurbele der getestete Angiogenesehemmer Cilengitide unerwarteterweise einen zweiten wichtigen Signalweg an, der zur Neubildung von Gefäßen führt: die VEGF-abhängige Angiogenese. Geringe Mengen von Cilengitide führen so im Endeffekt dazu, dass Tumore besser anstatt schlechter mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden.
Der dabei beteiligte Wachstumsfaktor VEGF wird von vielen wachsenden Tumoren ausgeschüttet, aktiviert die VEGF-2-Rezeptoren an den Gefäßwänden und stimuliert so das Wachstum neuer Adern in Richtung Krebszellen. Nanomolare Dosen des Integrinrezeptor blockierenden Cilengitide sorgen offenbar dafür, dass VEGF-2-Rezeptoren häufiger als sonst in die Gefäßmembranen eingebaut werden. Im Endeffekt sorgt das Überangebot von Rezeptoren dann offenbar für eine stärkere Gefäßbildung.
Cilengitide und andere Integrinblocker durchlaufen gerade Phase 1 und Phase 2 klinischer Medikamententests. Einige wenige Patienten mit Glioblastom, einer seltenen schweren Krebsform, reagieren dabei auf hohe Dosen des Wirkstoffs, insgesamt aber machen erste Resultate wenig Mut zur Annahme, er könne als Krebsmedikament erfolgreich sein. Dies mag mit der nun entdeckten dosisabhängigen Nebenwirkung zusammenhängen, glauben Reynolds und Co. Auch die Wirkung anderer schon zugelassener Angiogenesehemmer wie dem auf Tyrosinkinase einwirkenden Sunitinib und dem VEGF-Blocker Bevacizumab sollten noch einmal dosisabhängig untersucht werden, um aufzudecken, warum sie gelegentlich wirkungslos bleiben, so das Forscherteam. (jo)
Diese Wirkstoffe regulieren einen von zwei bedeutenden Signalwegen, die über das Wachstum von Blutgefäßen zu Krebszellen entscheiden. Erste Modellversuche hatten zunächst auch nahe gelegt, dass sie durch die Blockade von Integrinen das Tumorwuchern bremsen. Bei einem Großteil von Patienten zeigten entsprechende Medikamente wie Cilengitide in klinischen Studien allerdings kaum Wirkung.
Andrew Reynolds vom Institute of Cancer Research in London und seine Kollegen fanden nun heraus, dass dies mit der wirkenden Dosis der Inhibitoren zusammenhängen könnte. In niedriger Konzentration kurbele der getestete Angiogenesehemmer Cilengitide unerwarteterweise einen zweiten wichtigen Signalweg an, der zur Neubildung von Gefäßen führt: die VEGF-abhängige Angiogenese. Geringe Mengen von Cilengitide führen so im Endeffekt dazu, dass Tumore besser anstatt schlechter mit Sauerstoff und Nährstoffen versorgt werden.
Der dabei beteiligte Wachstumsfaktor VEGF wird von vielen wachsenden Tumoren ausgeschüttet, aktiviert die VEGF-2-Rezeptoren an den Gefäßwänden und stimuliert so das Wachstum neuer Adern in Richtung Krebszellen. Nanomolare Dosen des Integrinrezeptor blockierenden Cilengitide sorgen offenbar dafür, dass VEGF-2-Rezeptoren häufiger als sonst in die Gefäßmembranen eingebaut werden. Im Endeffekt sorgt das Überangebot von Rezeptoren dann offenbar für eine stärkere Gefäßbildung.
Cilengitide und andere Integrinblocker durchlaufen gerade Phase 1 und Phase 2 klinischer Medikamententests. Einige wenige Patienten mit Glioblastom, einer seltenen schweren Krebsform, reagieren dabei auf hohe Dosen des Wirkstoffs, insgesamt aber machen erste Resultate wenig Mut zur Annahme, er könne als Krebsmedikament erfolgreich sein. Dies mag mit der nun entdeckten dosisabhängigen Nebenwirkung zusammenhängen, glauben Reynolds und Co. Auch die Wirkung anderer schon zugelassener Angiogenesehemmer wie dem auf Tyrosinkinase einwirkenden Sunitinib und dem VEGF-Blocker Bevacizumab sollten noch einmal dosisabhängig untersucht werden, um aufzudecken, warum sie gelegentlich wirkungslos bleiben, so das Forscherteam. (jo)
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