Prionenkrankheiten: Ursache der Artspezifität von Prionen wird klarer
Kleine charakteristische Abschnitte der Aminosäuresequenz entscheiden darüber, welche Spezies ein krankheitserregendes Prion infizieren kann. Ein Sprung über Artgrenzen hinweg – so wie etwa der des BSE-Erregers von einer Kuh auf den Menschen, wo er die Creutzfeld-Jakob-Krankheit auslösen könnte – gelingt offenbar nur solchen Peptiden, die mehrere dieser spezifischen Erkennungssequenzen tragen. Das vermutet ein Forscherteam vom Howard Hughes Medical Institute der Universität von Kalifornien in San Francisco.
Die Wissenschaftler um Susan Lindquist untersuchten in Hefepilzen das Protein Sup35, das spontan sich selbst vermehrende Prion-Varianten bilden kann. Diese binden in der Zelle an die übrigen, normal geformten Proteine und wandeln diese dann ebenfalls wieder in die Prionenform um, wodurch eine Kettenreaktion ausgelöst wird. Lindquist und Co testeten nun die Bindung der Prionenform an kurze, auf eine Glasfläche montierte Schnipsel des normalen Sup35-Proteins. So kreisten die Forscher schließlich die Sequenz der Bindestelle ein, die für das Andocken des normalen Sup35 an das Prions verantwortlich ist.
Im nächsten Schritt untersuchten die Forscher, ob diese Bindesequenz artspezifisch ist. In der Natur kommt das Sup35-Prion sowohl in der Hefe Saccharomyces cerevisiae wie auch im Pilz Candida albicans vor – im Normalfall findet aber eine gegenseitige Prionen-Infektion zwischen den beiden Pilzarten nicht statt. Die Wissenschaftler wiederholten die Bindungsversuche wechselseitig mit den leicht unterschiedlichen Prionen der beiden Pilze und stellten in den meisten Fällen fest, dass die Peptide der einen Art tatsächlich nicht an die Proteinschnipsel der anderen binden, weil die Erkennungssequenzen sich offenbar unterscheiden. In seltenen Fällen beobachtete das Team aber auch Hybrid-Prionen, die die Erkennungssequenzen beider Arten in sich vereinten.
Nur solche Hybride könnten auch die Artgrenzen überwinden, schlussfolgern Lindquist und ihre Kollegen. Notwendig seien dazu aber zusätzlich noch günstige Umweltfaktoren: So erkannten die Hybridprionen etwa bei höheren Temperaturen vornehmlich nur die Proteine von Candida, bei niedrigen dagegen die von Sacceromyces und bauten sie in die Prionenform um. Ob Prionen einer Art also Prionenkrankheiten bei einer anderen auslösen, hänge sowohl von den Umweltparametern ab, als auch von der sehr spezifischen, kurzen Erkennungssequenz, die gelegentlich mehrfach in unterschiedlicher Form vorhanden sein könne.
In einem nächsten Schritt wollen die Forscher nun die Erkennungssequenzen des PrP-Prions der Säugetiere identifizieren. Davon gebe es allerdings wahrscheinlich mehrere, vermuten sie. Eine falsch gefaltete PrP-Variante ist die Ursache der Creutzfeld-Jakob-Krankheit, der gefährlichsten Prionenkrankheit des Menschen. (jo)
Die Wissenschaftler um Susan Lindquist untersuchten in Hefepilzen das Protein Sup35, das spontan sich selbst vermehrende Prion-Varianten bilden kann. Diese binden in der Zelle an die übrigen, normal geformten Proteine und wandeln diese dann ebenfalls wieder in die Prionenform um, wodurch eine Kettenreaktion ausgelöst wird. Lindquist und Co testeten nun die Bindung der Prionenform an kurze, auf eine Glasfläche montierte Schnipsel des normalen Sup35-Proteins. So kreisten die Forscher schließlich die Sequenz der Bindestelle ein, die für das Andocken des normalen Sup35 an das Prions verantwortlich ist.
Im nächsten Schritt untersuchten die Forscher, ob diese Bindesequenz artspezifisch ist. In der Natur kommt das Sup35-Prion sowohl in der Hefe Saccharomyces cerevisiae wie auch im Pilz Candida albicans vor – im Normalfall findet aber eine gegenseitige Prionen-Infektion zwischen den beiden Pilzarten nicht statt. Die Wissenschaftler wiederholten die Bindungsversuche wechselseitig mit den leicht unterschiedlichen Prionen der beiden Pilze und stellten in den meisten Fällen fest, dass die Peptide der einen Art tatsächlich nicht an die Proteinschnipsel der anderen binden, weil die Erkennungssequenzen sich offenbar unterscheiden. In seltenen Fällen beobachtete das Team aber auch Hybrid-Prionen, die die Erkennungssequenzen beider Arten in sich vereinten.
Nur solche Hybride könnten auch die Artgrenzen überwinden, schlussfolgern Lindquist und ihre Kollegen. Notwendig seien dazu aber zusätzlich noch günstige Umweltfaktoren: So erkannten die Hybridprionen etwa bei höheren Temperaturen vornehmlich nur die Proteine von Candida, bei niedrigen dagegen die von Sacceromyces und bauten sie in die Prionenform um. Ob Prionen einer Art also Prionenkrankheiten bei einer anderen auslösen, hänge sowohl von den Umweltparametern ab, als auch von der sehr spezifischen, kurzen Erkennungssequenz, die gelegentlich mehrfach in unterschiedlicher Form vorhanden sein könne.
In einem nächsten Schritt wollen die Forscher nun die Erkennungssequenzen des PrP-Prions der Säugetiere identifizieren. Davon gebe es allerdings wahrscheinlich mehrere, vermuten sie. Eine falsch gefaltete PrP-Variante ist die Ursache der Creutzfeld-Jakob-Krankheit, der gefährlichsten Prionenkrankheit des Menschen. (jo)
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