Herr Professor Klein, wann spricht man von einer "seltenen Erkrankung"?

Es gibt keine weltweit einheitliche Definition. In den USA denkt man in absoluten Zahlen, dort ist eine Krankheit "selten", wenn weniger als 200 000 Staatsbürger an ihr leiden. In der EU gilt ein konkretes, definiertes, chronisches Leiden als selten, wenn es weniger als einen von 2000 Menschen betrifft.

Wie viele Menschen in Deutschland sind betroffen?

Es sind insgesamt etwa vier Millionen.

Das sind etwa fünf Prozent der Bevölkerung, fast so viele, wie an Diabetes Typ 2 leiden.

Insgesamt sind viele betroffen, ja. Es sind aber auch über 7000 verschiedene Krankheiten bekannt. Sie haben ihre Ursache meist in einem einzelnen genetischen Webfehler, während die so genannten Volkskrankheiten, dazu gehört auch der Diabetes mellitus Typ 2, als multifaktoriell gelten. Dennoch gibt es keine klare Trennung zwischen beiden Gruppen, sondern Übergänge und wichtige Wechselbeziehungen zwischen seltenen und häufigen Erkrankungen. Patienten mit seltenen Erkrankungen können uns deshalb viel über Ursachen und Krankheitsmechanismen häufiger Leiden lehren. Die Erforschung einer seltenen monogenen Erkrankung kann einzelne Puzzleteile eines großen Panoramas bereitstellen. In der Gesamtschau verstehen wir dann Signalwege und Fehlsteuerungen komplexer Erkrankungen sehr viel besser. So erlauben uns Patienten mit seltenen Krankheiten Einblicke in die Biologie, die dann generell das Verständnis von Krebs oder Diabetes erleichtern. Sie können so von den "Waisen der Medizin" zur Avantgarde werden.

Dann hat zum Beispiel auch fast jeder Krebspatient im Grund eine "seltene Erkrankung", weil fast jeder Tumor ja sein eigenes, ganz speziell mutiertes Genom hat?

Das kann man so sehen. Und das macht unsere Forschung auch relevanter für all jene, die nicht zu den vier Millionen Betroffenen und ihren Familien gehören. Das ist wichtig und für die Forschung durchaus relevant, und es kann mehr Interesse an dem Thema erzeugen. Aber bei Anlässen wie dem "Tag der Seltenen Erkrankungen" sollten die Patienten mit diesen seltenen Leiden im Vordergrund stehen. Denn die sind trotz aller Fortschritte immer noch vernachlässigt. Es gibt wenig Geld, um sie zu erforschen, und wenige Experten, so dass Patienten oft Jahre von Arzt zu Arzt laufen, bis endlich die richtige Diagnose gestellt wird. Es gab auch lange Zeit kaum Interesse seitens der Pharmaindustrie, Medikamente zu entwickeln.

Hat sich da etwas geändert?

Ja, aber noch nicht genug. Pharmaunternehmen agieren eben am Markt – fehlt dieser, investiert keine Firma die vielen Millionen Euro, die eine jede Medikamentenentwicklung unweigerlich verschlingt. Aber ein Produkt kann sich bei einer zahlenmäßig geringen Nachfrage ebenfalls lohnen, wenn die Arznei sehr teuer ist. Ein Beispiel ist der Wirkstoff Eculizumab (Handelsname Soliris^TM): in Mauszellkulturen hergestellte monoklonale Antikörper, die gegen die Paroxymale nächtliche Hämoglobinurie wirkt – eine sehr seltene, lebensbedrohliche Erkrankung des Blut bildenden Systems. Das Medikament kostet pro Patient etwa 400 000 Euro pro Jahr und ist damit das derzeit teuerste Arzneimittel überhaupt. Es eröffnen sich also Nischenmärkte, die für Pharmaunternehmen sehr interessant sein können. Zudem gibt es noch weitere Gründe, die Suche nach Medikamenten gegen häufige Krankheiten bei sehr vielen Menschen mit der nach Wirkstoffen gegen seltene Erkrankungen zu kombinieren.

Welche sind das?

Die Erforschung ist einerseits schwieriger, weil so wenige Patienten damit leben. Große, aussagekräftige Studien sind also oft unmöglich. Deshalb ist es wichtig, dass wir uns international vernetzen. Weil die meisten dieser Krankheiten ihre Ursache in einzelnen Genveränderungen haben, lassen sie sich in ihren Grundlagen sogar leichter erforschen als Erkrankungen, die von vielen Genen und Umwelteinflüssen abhängen. Das hat Auswirkungen auf die Suche nach Wirkstoffen oder zell- und gentherapeutischen Verfahren. Potenzielle Therapiemaßnahmen für die Raritäten öffnen womöglich ein Fenster und schärfen den Blick für Krankheitsprozesse bei anderen Leiden. Oder die Arbeit zeigt bis dahin unbekannte Parallelen mit Leiden auf, die man bis dahin als völlig unabhängig voneinander betrachtete.

Können Sie ein Beispiel nennen?

Vor ein paar Jahren kam ein Kind aus dem Iran zu uns. Es litt an ausgeprägten Warzen auf der ganzen Haut, wiederkehrenden Lungenentzündungen und anderen schweren Infektionen. Wir haben dann nach dem zu Grunde liegenden Gendefekt gesucht und ihn schließlich entdeckt. Das fehlerhafte Gen lag im so genannten Hippo-Signalweg, den wir aus der Krebsmedizin kennen. Niemand wusste, dass er auch im Immunsystem bei der Bildung von Abwehrzellen im Knochenmark eine so essenzielle Funktion hat. Wir empfahlen auf Grund dieser neuen molekularen Diagnose eine Knochenmarkstransplantation. In einem anderen Fall hatte ein kleiner Junge schon drei seiner sechs Lebensjahre wegen schwerer Darmentzündungen in Krankenhäusern verbracht. Keine Therapie wirkte, und letztlich war ihm der gesamte Dickdarm entfernt worden. Auch das machte ihn aber nicht gesund. Irgendwann kamen die Eltern dann zu uns.

Hatten Sie schnell eine Diagnose?

Nein, wir begannen mit dem ganzen Team ein Forschungsprojekt, das letztlich dreieinhalb Jahre dauerte. Auf den Immunzellen des Jungen funktionierte letztlich ein bestimmter Rezeptor nicht. Es war der Rezeptor für Interleukin-10. Dieser Signalstoff fordert Immunzellen dazu auf, sich nach erfolgreicher Abwehrreaktion wieder zu beruhigen. Wenn das nicht funktioniert, geht die Entzündung immer weiter, sie lässt sich nicht abstellen. Dadurch lernten wir auch, wie wichtig Interleukin-10 für die Funktion des Immunsystems im Darm ist. Die physiologische Darmflora, die aus vielen Milliarden Bakterien besteht, wird von der körpereigenen Abwehr normalerweise geduldet. Und mittlerweile zeigt sich, dass auch bei anderen, viel häufigeren Formen der chronischen Darmentzündung wie Morbus Crohn Veränderungen in verwandten Genen eine Rolle spielen. Für den Jungen wurde eine völlig neue Behandlungsoption deutlich: Wir konnten die Wurzel des Übels in den Immunzellen finden und somit nicht mehr den Darm, sondern das Immunsystem behandeln, indem wir eine Knochenmarkstransplantation durchgeführt haben. Diese Therapie war erfolgreich, innerhalb weniger Wochen heilten die schwersten Entzündungen ab, und heute geht es ihm gut.

Da kommt also ein einzelner Patient zu Ihnen und Sie starten gleich ein großes, teures, Forschungsprojekt und finden eine Lösung. Das klingt wie bei Dr. House, nur ohne die Verwaltungschefin, die mit dem Geld knausert – zu schön, um wahr zu sein ...

Wir haben dieses Projekt mit sehr großem persönlichem Engagement vieler Ärzte und Wissenschaftler durchgeführt und über eingeworbene Drittmittel finanziert. Die Knochenmarktransplantation wurde von den Krankenkassen bezahlt. Wenn es aber um die Entwicklung eines neuen Medikamentes und seine klinische Erprobung geht, stoßen akademische Forscher natürlich an ihre Grenzen.

Was bedeutet das?

Wir brauchen stabile Allianzen, in denen die pharmazeutische Industrie eine wichtige Rolle spielt. Es kommt viel Input aus der Grundlagenforschung und von Ärzten, die sich um Patienten mit seltenen Erkrankungen kümmern. Aber diese erreichen immer nur einen gewissen Punkt. Darüber hinaus benötigen wir neue Wege der Kooperation zwischen der akademischen Welt und der Industrie. Der Graben zwischen diesen beiden Welten ist noch viel zu tief. Es fehlt zudem oft der Unternehmergeist, um mit einer Idee ein Start-up zu gründen. Wer in Deutschland einmal derart gescheitert ist, bekommt für eine neue Idee auch kaum wieder Geld. In den USA ist das medizinische System sicher ebenso wenig perfekt, aber in diesem Punkt sind sie uns weit voraus. Wer scheitert, so ist da die Sichtweise, der hat gelernt, wie es nicht geht. Die Risikobereitschaft für neue Projekte ist daher viel größer – und selbst nach einem Scheitern gibt es mit guten neuen Vorschlägen die nächste Chance. Und es geht nicht nur um Neugründungen, sondern ebenso um Kooperationen mit den etablierten Unternehmen der pharmazeutischen Industrie. Wir sind diesbezüglich im Gespräch.

In den stabilen Allianzen, die Sie fordern, darf sicher die Politik nicht fehlen?

Das ist richtig. Die Politik spielt eine eminent wichtige Rolle, wenn es darum geht, die Rahmenbedingungen unseres Gesundheitssystems zu sichern. Aktuell leiden gerade die akademischen Einrichtungen – insbesondere die Universitätskinderkliniken – unter massiven und existenziell bedrohlichen finanziellen Nöten. Das trifft vor allem auch Kinder und Erwachsene mit seltenen Erkrankungen, denn weder die teure Diagnostik noch die oft komplizierten ambulanten oder stationären Behandlungen durch Spezialisten werden adäquat vergütet. Hier ist die Politik direkt herausgefordert, um das hohe Niveau einer medizinischen Versorgung zu sichern.

Im vergangenen Jahr wurde mit viel Fanfarengetöse der "Nationale Aktionsplan für Menschen mit seltenen Erkrankungen" vorgestellt. Sind dem Aktionsplan bis jetzt echte Aktionen gefolgt?

Dieser Nationale Aktionsplan war ein wichtiger und richtiger Schritt. Alle Beteiligte haben gesagt: Ja, wir müssen etwas tun. Nun gilt es, die klaren Forderungen dieses Plans wie etwa die Schaffung und Finanzierung von Exzellenzzentren auch in die Tat umzusetzen. Ich habe die Hoffnung nicht verloren, dass dies gelingen wird. Zudem wurde das für unsere Gesellschaft wichtige Thema öffentlich sichtbarer. Das große Problem liegt aber in der Unterfinanzierung der Unikliniken, die dank ihrer Spezialexpertise sehr viele Patienten mit seltenen Erkrankungen behandeln – speziell die Ambulanzen. Für die Behandlung eines Kindes mit komplexen angeborenen Immundefekterkrankungen bekommen wir zirka 80 Euro pro Patient und Quartal – inklusive aller Untersuchungen. Das ist absurd und skandalös, denn das bedeutet ganz konkret, dass wir nicht die ausreichende Zahl an Ärzten, Pflegenden und Mitarbeitern im psychosozialen Team haben, um betroffene Kinder adäquat zu betreuen. Gerade weil die so genannten Hochschulambulanzen so unterfinanziert sind, erwägen große Universitätskliniken inzwischen ernsthaft, zahlreiche Ambulanzen zu schließen. Das wäre eine Katastrophe für die Patienten.

Aber was kann man tun, wenn man gezwungen ist, Kosten zu begrenzen?

Wir brauchen neue Ideen, wie man für Patienten, die durch das Raster der Standardversorgung fallen, gesonderte Möglichkeiten der Abrechnung schafft. Wir müssen natürlich die Abläufe in den Kliniken immer weiter optimieren und effizienter arbeiten – entsprechende Reformen wurden in den vergangenen Jahren in allen Häusern umgesetzt. Da ist kaum mehr Spielraum möglich. Wir brauchen dringend Hilfe von Seiten der Politik, damit die Finanzierung der Spezialversorgung in Zukunft gesichert ist. Und schließlich brauchen wir mehr Solidarität und bürgerschaftliches Engagement wie Spenden. Wenn in Deutschland Spitzenverdiener keinen einzigen Euro für das Gemeinwohl spenden, so werden sie sozial nicht geächtet. Natürlich weiß ich, dass auch in Deutschland viele Menschen – arm oder reich – großartiges soziales Engagement leisten. Wir dürfen aber nicht immer nur auf die Verantwortung des Staates und der öffentlichen Institutionen verweisen, wir brauchen in unserem Land mehr Empathie für Kinder und privates, karitatives Engagement.

Sie selbst haben die "Care for Rare"-Stiftung gegründet. Was genau machen Sie dort, wofür werden Spendengelder eingesetzt, und wie kann man die Stiftung unterstützen?

Die Care-for-Rare Foundation für Kinder mit seltenen Erkrankungen will dazu beitragen, dass kein Kind mehr an seiner seltenen Erkrankung sterben muss – unabhängig von nationalen, ethnischen oder finanziellen Aspekten. Sie fördert ein weltweites Netzwerk von Ärzten und Wissenschaftlern, die sich gemeinsam für die Erforschung der Grundlagen seltener Erkrankungen einsetzen und neue, dringend nötige Therapieverfahren entwickeln.

Was sind, jenseits der Finanzierung, die grundsätzlichen Hürden in der Erforschung seltener Krankheiten und der Entwicklung von Therapien? Warum zum Beispiel gibt es gegen die Duchenne-Muskeldystrophie, bei der die genetische Ursache schon seit mehr als einem Vierteljahrhundert bekannt ist, immer noch kein gut wirksames Mittel?

Der Morbus Duchenne trifft die Muskulatur. Und es ist extrem schwierig, dort Einfluss auf Genaktivitäten zu nehmen. Mit einer Gentherapie etwa müsste man sehr, sehr viele Muskelzellen genetisch verändern. Das hat bislang nicht funktioniert. Bei der zystischen Fibrose(auch Mukoviszidose genannt, Anm. d. Red.) sind die Zellen der Lunge und der Bauchspeicheldrüse betroffen. Hier haben zell- und gentherapeutische Verfahren ebenfalls noch keinen Durchbruch erzielt. Allerdings gibt es ein neues Medikament aus den USA, welches zumindest bei einem Teil der Patienten positive Wirkungen zeigte. Bei vielen neurodegenerativen Erkrankungen können wir trotz des Fortschritts der Medizin selbst heute nur zusehen, wie die betroffenen Kinder immer weiter verfallen und schließlich sterben. Bei vielen Erkrankungen ist die Forschung dadurch erschwert, dass es schwierig ist, an die betroffenen Zellen der Patienten zu kommen, das trifft zum Beispiel für viele neurologische Erkrankungen zu. Bei anderen Geweben, etwa bei Erkrankungen des Blutes oder des Knochenmarks, ist es vergleichsweise einfacher.

Sie sprachen von den Möglichkeiten der Gentherapie und haben selbst die weltweit erste Gentherapie für Kinder mit der seltenen Immunerkrankung Wiskott-Aldrich-Syndrom durchgeführt. Allerdings haben Sie, ebenso wie ihre Kollegen in Paris und London, bei einigen Patienten beobachtet, dass sich nach der Stammzellgentherapie eine Leukämie entwickelt hat. Grund dafür ist, dass sich mit den bisher verfügbaren Methoden das Gen nicht gezielt an einer bestimmten Stelle einbauen lässt. Kann man dieses Problem mit den in jüngster Zeit entwickelten neuen Methoden des Genome Editing, die Namen wie TALEN und CRISPR tragen, beheben?

Diese neuen Methoden bieten der genetischen Manipulation viele Chancen. Allerdings wird es nie 100-prozentige Sicherheit geben. Die klinischen Erfolge der Stammzellgentherapie sind ein wichtiges Zeichen. Nun gilt es, neue Strategien zu entwickeln, bei denen die Wirksamkeit bestehen bleibt, die hohe Rate der Nebenwirkungen aber deutlich geringer wird. Vielleicht sind wir in fünf bis zehn Jahren so weit, dass wir gezielt genetische Mikrochirurgieverfahren anwenden können, also an einem ganz definierten Platz ein Gen ersetzen.

Auf der Suche nach Wirkstoffen gibt es Beispiele, dass längst bekannte Medikamente sich als wirksam bei seltenen Erkrankungen erwiesen, Rapamycin zum Beispiel beim so genannten Pretzel-Syndrom. Sind das seltene Zufälle oder verstecken sich hier noch jede Menge potenter Mittel auch gegen seltene Erkrankungen?

Darin sehe ich eine große Chance! Und es sind ja nicht nur Mittel wie Rapamycin, also zugelassene Wirkstoffe. Die Pharmaindustrie hat über die Jahrzehnte eine große Zahl von Substanzen getestet. Die meisten davon kamen nie zur Marktreife, aber vielleicht wirken manche bei seltenen Erkrankungen. Wir müssen jetzt Verfahren entwickeln, um sie in großem Stil im Labor auf ihr Potenzial zu testen. Auch dafür ist natürlich wieder die Bereitschaft der Firmen nötig, denen diese Mittel und die dazugehörigen Patente gehören.

Es gibt Stimmen, die, auch angesichts der Kosten im Gesundheitssystem, fordern, sich bei der Diagnose seltener Erkrankungen auf die Pränataldiagnostik zu konzentrieren, damit schlicht weniger Kinder mit solchen Krankheiten geboren werden. Und tatsächlich ist diese Art von Eugenik ja bereits de facto mitten in der Gesellschaft angekommen, Föten mit Down-Syndrom etwa werden heute meist abgetrieben ...

Sie berühren ein wichtiges Thema. Selbstverständlich muss sich der wissenschaftliche Fortschritt in der Genetik und in der molekularen Medizin einem ethischen Diskurs stellen. Ich beziehe in dieser Frage eine klare Position: Keine partikulare Logik, weder die der Ökonomie noch die der modernen Naturwissenschaft, darf sich über den Menschen stellen. Die Wissenschaft muss dem Menschen dienen, diese Priorisierung dürfen wir nicht in Frage stellen. Ich würde nicht in einer Welt leben wollen, in der Menschen sich dazu aufschwingen, über genetische Vorhersage Krankheiten auszumerzen. Wenn es heute möglich ist, mit immer einfacheren und nebenwirkungsarmen prädiktiven Diagnoseverfahren genetische Pränataldiagnostik anzuwenden, so müssen wir uns darüber im Klaren sein, dass die Grenzen definiert werden müssen. Wir haben vor wenigen Jahrzehnten im dunkelsten Kapitel der deutschen Geschichte erfahren, was geschieht, wenn Menschen sich anmaßen, andere Menschen mit "minderwertigem Erbgut" auszumerzen. Die Schoah ist heute eine Mahnung an uns alle – als Ärzte sind wir verpflichtet, Leben zu schützen. Wir müssen die Würde des Menschen im Blick behalten, auch Kinder mit schweren Krankheiten sind Kinder, die ihr Leben lieben und von ihren Eltern geliebt werden. Wir müssen alles tun, um ihnen zu helfen und nicht ihr Leben von Anfang an zu verhindern.

Vielen Dank für das Gespräch.