Die Erreger der häufigsten Tropenkrankheit der Welt, der Malaria, sollten eigentlich ausgerottet werden – das klappt aber weniger gut, als die Weltgesundheitsorganisation WHO geplant hatte. Schuld sind vor allem neue Stämme des Malariaerregers, die resistent sind gegen bisher sehr wirksame Allzweckwaffen wie das nobelpreiswürdige Medikament Artemisinin und seine Varianten. Solche Wirkstoffe richten mittlerweile in weiten Teilen Südostasiens schon nichts mehr gegen den besonders gefährlichen Malariaerreger Plasmodium falciparum aus: Dort heimische Parasitenstämme wurden durch eine bestimmte Mutation schwer angreifbar. Zudem verdrängen und ersetzen sie weniger widerstandsfähige Varianten des Krankheitserregers. Dabei war unklar, warum diese Parasitenstämme der sonst so wirksamen Artemisinin-Keule eigentlich entkommen können. Ein Forscherteam hat nun im Magazin »Science« eine mögliche Ursache der Widerstandskraft aufgedeckt: Die Mutation sorgt indirekt dafür, dass das Antimalariamedikament Artemisinin gar nicht erst scharfgemacht wird.

Artemisininvarianten töten Malariaerreger, weil sie freie Radikale bilden und den Parasiten damit schnell und gründlich von innen vergiften. Dieser Prozess beginnt allerdings erst, wenn die Artemisininmoleküle durch eine Reaktion mit eisenhaltigen Hämmolekülen aktiviert werden. Häm findet sich, zum Vorteil für Mediziner und Malariakranke, in den Erregern in größeren Mengen. Die Parasiten leben in den roten Blutkörperchen von Infizierten und versorgen sich dort aus den reichlich vorhandenen Hämoglobinproteinen, um diese abzubauen und die dabei frei werdenden Aminosäuren zu recyceln. Übrig bleibt das zentrale Hämmolekül des Blutfarbstoffs – abgelegt in größeren Speichervakuolen. Artemisinin findet daher stets genug Häm vor, um seine Wirkung zu entfalten und den Parasiten zu vergiften. Bei den resistenten Stämmen, und dort vor allem bei den jungen »Ring«-Stadien des Parasiten im Infektionszyklus, klappt dies nicht mehr gut.

Klar war, dass die Resistenz verleihenden Mutationen eine Rolle spielen: Sie finden sich unter anderem im Gen für das lange recht mysteriöse Protein Kelch13, dessen Funktion Jakob Birnbaum vom Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin in Hamburg und einige Kollegen jetzt im Detail untersucht haben. Die Ergebnisse zeigen nun, dass Kelch13 und einige verwandte Proteine den Malariaparasiten helfen, in den roten Blutkörperchen Hämoglobin aufzunehmen. Ohne funktionsfähige Kelchproteine nimmt der Parasit weniger Hämoglobin auf – und so entstehen auch weniger artemisininaktivierende Abbauprodukte beim Verdauen des Hämoglobins, was die Erreger resistent gegen die Medikamente macht.

Für den Parasiten ist das allerdings ein zweischneidiges Schwert: Immerhin nimmt er weniger Protein auf und wächst dann auf Grund eines Mangels an Aminosäurennachschub langsamer. Gerade junge Erreger scheinen dies jedoch recht gut zu verkraften – ein Grund dafür, warum gerade diese Stadien bei resistenten Stämmen schwerer angreifbar sind als reifere Parasiten, die wachsen, sich vermehren und den Lebenszyklus vorantreiben müssen. Artemisininvarianten – etwa Dihydroartemisinin – werden bei gängigen Therapien üblicherweise in Kombination mit einem anderen Medikament verabreicht, um dem Erreger einen Doppelschlag zu versetzen. Dabei sollte in Zukunft darauf geachtet werden, dass das zweite Medikament einen möglichst anderen Wirkungsmechanismus als Artemisinin hat, kommentieren die Malariaexperten Danushka Marapana und Alan F. Cowman die neuen Erkenntnisse in einem Begleitkommentar in »Science«: Üblicherweise kombiniere man Artemisinine heute mit Mitteln, die die Hämoglobinverdauung des Erregers attackieren. Dies dürfte aber gerade bei Stämmen wie denen mit Kelch13-Mutationen versagen, weil die Hämoglobinaufnahme dort ohnehin nicht mehr arbeitet wie üblich. Die richtige Wahl des Komedikaments könnte die Bekämpfung der Tropenkrankheit dann entscheidend voranbringen – denn immerhin haben sich die resistenten Erreger mit ihrer wachstumsbremsenden Mutation ja notgedrungen schon selbst geschwächt.