Am 26. Juni dieses Jahres traten sie lächelnd vor die Mikrofone und schlossen Frieden: Francis S. Collins vom öffentlich getragenen Human-Genom-Projekt (HGP) und J. Craig Venter von der Firma Celera Genomics beendeten damit ihr Wettrennen um die Entzifferung des menschlichen Genoms. Gemeinsam und in seltener Eintracht verkündeten die Wissenschaftler, jede der beiden Gruppen könne nun eine "Rohsequenz" des menschlichen Erbguts präsentieren.

Der Inhalt aus unserem "Buch des Lebens" entspricht einem Grundtext aus insgesamt etwa drei Milliarden Buchstaben. Gedruckt würden sich daraus mehr als 400000 lückenlos beschriebene Seiten von "Spektrum der Wissenschaft" ergeben. Zugegebenermaßen wäre es keine einfache Lektüre – von Anfang bis Ende nichts als die Buchstaben A, C, G und T, in immer wechselnder Reihenfolge. In der Biologie ist dieser Text inhaltlich allerdings ein einsamer Bestseller, denn die Buchstaben stehen für die vier che-mischen Hauptbausteine, die DNA-Basen, aus denen sich alle unsere Gene zusammensetzen; sie beeinflussen – nicht aber bestimmen – unser ganzes Leben, wie wir gehen, reden, denken, schlafen. "Wir lesen hier unsere eigene Betriebsanleitung", schwärmt Francis Collins: "Kann man sich etwas Verlockenderes vorstellen?"

Collins ist Direktor des Nationalen Human-Genom-Forschungsinstituts in Bethesda (Maryland) und steht an der Spitze des internationalen HGPs; dieses aus öffentlichen Mitteln finanzierte Forschungskonsortium hat sich die ausführliche Kartierung und Identifizierung aller unserer Gene zum Ziel gesetzt und bisher mehr als eine Viertel Million Dollar verschlungen. In vier großen Sequenzier-Zentren in den USA, dem Sanger-Zentrum bei Cambridge in England sowie weiteren Labors in Japan, Frankreich, Deutschland und China haben es über 1100 Wissenschaftler nach mehr als zehnjähriger gemeinsamer Arbeit nun geschafft, eine Karte aller drei Milliarden Basenpaare des einfachen menschlichen Chromosomensatzes zu erstellen. Fast wäre ihnen das von Venter geführte Unternehmen noch zuvor gekommen. Es hatte im April angekündigt, die eigene Rohsequenz des menschlichen Genoms bald zu vollenden, und zwar eher als das HGP-Konsortium. Ins Blickfeld gerückt ist durch diesen medienwirksam inszenierten Wettstreit nicht nur das Human-Genom selbst, sondern auch die Strategie, die die Forscher damit verfolgen.

Das Zeitalter einer individualisierten Medizin wird anbrechen

Die Öffentlichkeit "hat lange geglaubt, dass mit der fertigen DNA-Sequenz auch vollständig geklärt sein würde, wer wir sind, warum wir krank werden, warum wir altern", bemerkt der Genetiker Richard K. Wilson von der Washington-Universität in St. Louis, die sich am HGP beteiligt. "Das war ein großes Missverständnis. Von einer vollständigen Klärung sind wir noch Jahrzehnte entfernt."

Eine Vorstellung von künftigen Entwicklungen hat man in Forscherkreisen allerdings schon. Zum Beispiel sammeln Pharmakonzerne das genetische Know-how, um Medikamente für bestimmte Zielgene maßzuschneidern – "Pharmakogenomik" nennen Wissenschaftler dieses Gebiet. In Zukunft bekommt ein Patient in der Apotheke vielleicht eine ganz dem eigenen genetischen Profil angepasste Vari-ante des verschriebenen Blutdruckmittels.

Andere Firmen werfen Bluttests auf den Markt, mit denen sich bestimmte Mutationen in krankheitsrelevanten Genen feststellen lassen. Daneben setzen viele Wissenschaftler weiterhin Hoffnung in die Gentherapie, also das Einbringen intakter Gene in den Körper des Patienten. Venter prophezeit: "Wenn wir das menschliche Genom erst durchschauen, dann werden klinische Studien mit einem zu prüfenden Arzneistoff ganz anders angelegt, und das Zeitalter einer individualisierten Medizin wird anbrechen."

Aber auch mit dem kompletten Human-Genom in Händen hat die Genom-Industrie noch etliche Hürden zu überwinden. Da sind zunächst rein technische Hemmnisse: In dem Buchstabenbandwurm die etwa drei Prozent bedeutsame Information – sprich Gene – zu identifizieren, ist schon nicht leicht. Und selbst wenn Biologen einen Gentext kennen, wissen sie deswegen meist noch lange nicht, welche genaue Funktion das Genprodukt, in aller Regel ein Protein, im Organismus ausübt. Außerdem kann ein Gen durchaus auch ein Dutzend verschiedene Proteine liefern. Von der nackten Genom-Sequenz über die Erkennung der einzelnen Gene hin zur Charakterisierung der Proteine einer Zelle ist es also ein weiter Weg.

Andere Schwierigkeiten sind rechtlicher Art: Wie viel muss ein Forscher über ein Gen wissen, damit er es patentieren lassen kann? (Siehe auf Seite 32.) Schließlich stellen sich auch viele gesellschaftliche Fragen: Haben wir wirklich ein Interesse an der Diagnostizierbarkeit einer Krankheit, gegen die es kein Mittel gibt und die erst zwanzig Jahre später ausbricht? Es sieht so aus, als müsse sich das wissenschaftliche Unternehmen "Human-Genom" zunehmend mit schlicht menschlichen Problemen auseinander setzen.

Um die gegenwärtige Situation einzuschätzen, hilft ein Blick zurück auf die Vorgeschichte: Mit der Vorstellung ihrer Sequenzdaten haben das Human-Genom-Projekt und Celera zwar zeitgleich die erste anvisierte Ziellinie im Genom-Wettlauf überschritten, aber auf unterschiedliche Weise. Das internationale Projekt verfolgte eine zwar mühselige, aber zuverlässige Sequenzierungsstrategie. Ausgangsmaterial waren Blut- und Spermazellen von sechs bis zehn anonymen Personen; daraus isolierten die Forscher die 23 Paar Chromosomen, welche die Gene des Menschen tragen. Die Aufgabe sah dann folgendermaßen aus: Zerkleinere jedes Chromosom in immer kürzere Fragmente und kloniere diese Stücke! Bestimme von jedem Fragment die Basensequenz und suche den Anschluss an die beiderseits benachbarten Stücke! Ausgehend von diesen zueinander passenden Stücken arbeiteten sich die Wissenschaftler von den Sequenzen einzelner Abschnitte über größere Bereiche zu den ganzen Chromosomen vor und schließlich zum vollständigen Genom. Wilson vergleicht dieses Vorgehen damit, aus einer Enzyklopädie Seite für Seite herauszutrennen, jede in Stücke zu reißen und wieder zusammenzusetzen.

Celera wählte einen kürzeren Weg, das so genannte Schrotschuss-Verfahren: Man zerlegt das ganze Genom auf einmal in kleine Fragmente und überlässt es dem Computer, aus den unzähligen sequenzierten Stücken das Genom zu rekonstruieren. Im übertragenen Sinn hat Celera nicht jeweils einzelne Seiten, sondern die komplette Enzyklopädie klein geschreddert. "Wir haben den Schwerpunkt auf leistungsfähige Computer gelegt, die die Daten nach bestimmten Algorithmen in die richtige Reihenfolge bringen", erklärt J. Paul Gilman, der in dem Unternehmen die Strategieplanung leitet. "Das hat den Vorzug der Effizienz und der Schnelligkeit."

Wer in dem etwas schiefen Bild vom "Buch des Lebens" bleiben will, müsste in Anbetracht der jeweils unterschiedlichen Vorgehensweise vom HGP und von Celera aber von zwei verschiedenen Buchausgaben sprechen. Denn die Ergebnisse sind nicht leicht zu vergleichen. Nachdem mehrere Arbeitsgruppen des HGPs bereits im Frühjahr die vollständige Sequenz der Chromosomen 21 und 22 geliefert hatten, stellte die Forschergemeinschaft im Juni eine Rohfassung des Erbguts vor, die knapp 85 Prozent der Sequenz aus allen menschlichen Chromosomen abdeckte. Rohfassung hieß: 24 Prozent der Sequenz lagen in der fertigen, genauen Form vor, 22 Prozent waren nahezu fertig und 38 Prozent nur grob entziffert. Jeden "Buchstaben" hatte man durchschnittlich siebenmal gelesen.

Demgegenüber waren Celeras Sequenzen nur gut viereinhalbfach abgesichert, deckten aber, laut Venter, 99 Prozent der Chromosomen ab. Wie häufig jede Textstelle im Durchschnitt sequenziert wird, ist entscheidend zur Fehlerminimierung. Der ursprüngliche Plan von Celera – und weiterhin das Ziel des HGPs – sah eine zehnfache Absicherung vor. Das hieße, nicht mehr als einen Fehler auf 10000 Buchstaben.

Das Unternehmen hat von vornherein einen unschätzbaren Vorteil genutzt. Da sich das HGP aus öffentlichen Mitteln finanziert, werden alle anfallenden Genomdaten routinemäßig in "GenBank" hinterlegt, einer allgemein zugänglichen Datenbank im Internet. Auch Celera hat sich dieser Daten bedient, und zwar als Hilfe beim Überprüfen und Auffüllen von Lücken in ihrem Genom-Grobentwurf. Im Prinzip nutzt das Unternehmen die Datenbank also dazu, bei den Arbeiten immer einen Schritt voraus zu sein. "Daran hat man schon zu schlucken", meint Wilson. Gilman jedoch macht geltend, dass der revidierte Plan vom geschäftlichen Standpunkt aus sinnvoll sei. "Es kann ja nicht darum gehen, bis an unser Lebensende herumzusitzen und zu sequenzieren."

Nur eine Promille Unterschied

Bisher konzentrierten sich die Forscher auf unsere Gemeinsamkeiten. Immerhin stimmen 99,9 Prozent des Erbguts bei zwei beliebigen, gesunden Menschen immer überein; denn natürliche Variationen zwischen ihnen finden sich durchschnittlich nur in jeder tausendsten Base. Gerade diese Unterschiede aber sind sowohl für diagnostische Zwecke als auch für Pharmahersteller besonders interessant, denn schon der simple Austausch einer einzigen Base (ein so genannter Einzelnukleotid-Polymorphismus, englisch single nucleotide polymorphism; SNP), etwa ein T an einer Stelle, wo jemand anderes ein C hat, kann die Ansprechbarkeit auf ein bestimmtes Medikament verändern.

Wegen genau dieser minimalen genetischen Variationen, behauptet Venter, wirken viele Pharmaka nur bei 30 bis 50 Prozent der Bevölkerung; im Extremfall kann ein und dieselbe Substanz den einen Menschen retten, den anderen vergiften. "Künftig könnte ein einfacher Gentest zeigen, ob ein Mittel Ihnen wahrscheinlich hilft oder ob Sie Gefahr laufen, daran zu sterben", verkündet Venter. Während der Ausarbeitung der Genom-Rohfassung stellte man bei Celera auch Genvergleiche zwischen verschiedenen Individuen an und legte mit den Ergebnissen eine Datenbank für SNPs (sprich "Snips") an. Bereits im April 1999 hat das SNP-Consortium, bestehend aus mehreren internationalen Pharma-Unternehmen und akademischen Forschungsinstituten, ein ähnliches Projekt gestartet. Ziel: eine Karte mit mehreren hunderttausend SNPs. Wie bei GenBank ist auch hier der Zugang kostenlos.

Auf das große Geschäft mit der Pharmakogenomik indes hoffen viele. Pharmariesen wie Pfizer tun sich hierzu häufig mit kleineren Firmen wie Incyte in Kalifornien zusammen, die schon länger Genom-Daten auswerten. Zwar gibt es individuell maßgeschneiderte Medikamente vorerst nur im Versuchslabor, aber dieser Produktgruppe wird bis 2005 bereits ein Marktvolumen von 800 Millionen Dollar prophezeit. "Genau da wollen wir hin", meint Venter.

Er muss sich allerdings auf einen beschwerlichen Weg gefasst machen. Heikel ist zur Zeit die Praktik der Patentierung. Inwieweit Patente auf menschliche DNA gewährt werden sollen, ist zumindest innerhalb der Bevölkerung höchst umstritten (siehe Kasten auf Seite 32). Auf der anderen Seite ist "Patentschutz die Voraussetzung dafür, dass erhebliche Gelder in die Weiterentwicklung dieser Patente investiert werden, die letztlich zu neuen und besseren Wirkstoffen führen sollen", sagt Friedrich von Bohlen, Chef des Heidelberger Biotechnologie-Unternehmens Lion Bioscience.

Die Wissenschaftler sind in dieser Frage gespalten. Kritische Stimmen merken aber an, dass die Industrie unzulässig von der öffentlichen Förderung der Genom-Projekte profitiert, wenn sie sich der akribisch genau sequenzierten Daten in den allgemein zugänglichen Gendatenbanken bedient. Indem die HGP-Wissenschaftler ihre Ergebnisse pflichtgemäß an GenBank schickten, boten sie jedermann einen kostenlosen Einblick in die "Bauanleitung" des Menschen.

Die Celera-Wissenschaftler sind denn auch nicht die einzigen, die sich dort umschauen: Rund 35000 Zugriffe pro Tag registrierte GenBank im April. Da durchmustern Mitarbeiter von Firmen wie Incyte ebenfalls die Daten. Incyte verfügt bereits über mehrere hundert Patente auf komplette Gene, mehr als jede andere Genomik-Firma, und rund 7000 weitere sind beantragt. Manche Forscher beklagen, dass hier Patente an Firmen gehen, obwohl die Funktion des betreffenden Gens erst ansatzweise bekannt ist. Die Patentvergabe, so die Befürchtung, könnte die weitere Erforschung dieser Gene letztlich eher hemmen als fördern. "Wenn die Daten in einer privaten Datenbank weggesperrt werden und nur einige Privilegierte gegen Bezahlung Zugang dazu haben, dann wird die Aufklärung vieler Krankheiten behindert", warnt der Genforscher Wilson.

Der Präsident von Incyte, Randal W. Scott, sieht die Dinge anders: "Das Human-Genom-Projekt ist doch eigentlich dazu da, den Fortschritt in der Forschung zu beschleunigen, und das kulminiert ganz natürlich in einer Arbeit wie der unseren. Ich sage Ihnen offen: Wir kommen in einem Tempo voran, das unsere kühnsten Erwartungen übertrifft." Im März eröffnete Incyte einen Genomik-Onlinehandel – gewissermaßen einen Versandhandel für Gene –, über den Kunden mehrere zehntausend Sequenzdaten von Genen oder genetisches Material selbst anfordern können; Zugangsberechtigungen zur Genomdatenbank der Firma haben unter anderen die Pharmariesen Pfizer und Bayer erworben.

Politik und Patente

Wie das Geschäft mit den Genom-Daten auch die politische Diskussion beschäftigt, zeigte sich im Frühjahr. US-Präsident Clinton und der britische Premierminister Blair ließen eine missverständliche Stellungnahme veröffentlichen, in der sie den freien Zugang zu genetischen Rohdaten priesen – was einige Analysten der Börse als Seitenhieb gegen Celera und andere Genomik-Firmen deuteten, die ihre Genomsequenzen sorgfältig hüten. Nach der Verlautbarung sanken am gleichen Nachmittag die Aktien der Biotechnologiewerte, bis Börsenschluss teilweise um 20 Prozent.

Der heikelste Punkt bei der Beantragung eines Patents könnte der Nachweis des Nutzens der betreffenden DNA-Sequenz sein. Zurzeit gründen sich viele Anträge auf "in-silico-Biologie", das heißt, auf Vorhersagen aus Computeranalysen (zu "in-silico" siehe auch das Interview mit Stuart Kauffman, Seite 38/39). Dafür wird die Komplett- oder auch Teilsequenz in ein Programm eingegeben, das zunächst die Aminosäurensequenz des resultierenden, hypothetischen Proteins voraussagt; der anschließende Vergleich mit anderen, bekannten Proteinen erlaubt dann, die Funktion des Gens oder Proteins und seine mögliche Verwendung bei der Entwicklung neuer Medikamente oder Diagnostika abzuschätzen. Ein solches Vorgehen mag zwar als gröbliche Missachtung der Biologie erscheinen, genügt in den USA aber tatsächlich oft für die Erteilung eines Patents.

Mehr als 740 Gentests auf Patentbasis sind nach Angaben der Nationalen Gesundheitsinstitute der USA bereits auf dem Markt oder in der Entwicklung. An diesem diagnostischen Instrumentarium zeigt sich jedoch, was der Genetik noch an Arbeit bevorsteht. Mit Hilfe eines Tests lässt sich zwar ein Erbdefekt auffinden, aber nicht jeder Fehler bedeutet zwangsläufig Erkrankung. Jahre nach der Einführung von Tests auf Mutationen in den mit Brust- und Eierstockkrebs assoziierten Genen BRCA1 und BRCA2 zum Beispiel kann noch immer kein Wissenschaftler genau bestimmen, in welchem Maße diese Gene zum persönlichen Krebsrisiko der betroffenen Frau beitragen. Selbst Gentests auf Mutationen, die sich immer auswirken, lassen noch reichlich Fragen offen, meint Wendy R. Uhlmann, Präsidentin der Nationalen Gesellschaft für genetische Beratung. "Für Chorea Huntington, den erblichen Veitstanz, gibt es einen wirklich guten Test. Wir wissen genau, wie das Gen verändert ist. Aber trotzdem können wir nicht sagen, wann die Krankheit schließlich ausbricht, wie schwer sie sein und wie schnell sie voranschreiten wird."

Der gläserne Mensch

Ein weiteres Problem firmiert unter dem Schlagwort "gläserner Mensch". Collins vom HGP gehört zu den Befürwortern eines Gesetzes, das Menschen, die sich einem Gentest unterziehen, vor dem Zugriff ihrer Daten durch Dritte schützen soll – etwa Versicherungen und Arbeitgeber.

In Deutschland verlangen Versicherungen zwar keinen Gentest vor Vertragsabschluss, wer sich aber freiwillig einem Test unterzieht, der muss ein schlechtes Ergebnis der Versicherungsgesellschaft mitteilen.

Inzwischen ist Celera bereit, seine "Human-Genom-Texte", komplett mit hauseigenen Erläuterungen zu jedem Gen, an Online-Kunden in aller Welt zu verkaufen. "Es geht nicht darum, die Daten zu besitzen, sondern etwas aus ihnen zu machen", meint Venter. Er stellt sich eine Celera-Datenbank vor nach dem Muster von bereits bestehenden Finanzdatenbanken oder Nachrichtenarchiven, nur eben für genetische Daten. Welche 300 Gene stehen mit hohem Blutdruck in Zusammenhang? Welche Rolle spielt jedes dieser Gene genau? Mit solchen Fragen könnten Kunden sich dann an Celera wenden – Antwort gegen Bezahlung. Für die Öffentlichkeit ist online ein Gratis-Blick auf die Roh-Genomdaten vorgesehen; die Nutzung der firmeneigenen Bearbeitungs-Software (so genannter "tools") und der vollständigen Informationen zu den Genen soll laut Gilman für Firmen etwa 5 bis 15 Millionen Dollar jährlich kosten, für akademische Labors "nur" rund 2000 bis 15000 Dollar pro Jahr. GenBank dagegen steht heute jedem Internet-Surfer zum Nulltarif offen – glaubt Venter denn, dass Wissenschaftler angesichts dieses kostenlosen Datenangebotes tatsächlich bei Celera Eintritt bezahlen werden? Das Geheimnis zum Erfolg sieht er in der geschickteren Auswertung der Rohdaten. "Wir müssen nur über die bessere Software verfügen", sagt er. Damit spricht Venter ein weiteres Feld an. Denn wer im heranwachsenden Datendschungel neue Wege finden will, braucht teure Navigationswerkzeuge. Die jungen, aufstrebenden Bioinformatik-Unternehmen verkaufen sie ihm gerne.

Literaturhinweise


Are Sequencers Ready to Annotate the Human Genome? Von E. Pennisi in: Science, Bd. 287. Nr. 5461, Seite 2183, 24. März 2000.

The Human Genome Project and Its Impact on the Study of Human Disease. Von E. Green in: Charles R. Scriver (Hg.): Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8. Auflage, McGraw-Hill, 2000.

Aus: Spektrum der Wissenschaft 9 / 2000, Seite 30
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