Alle Vielzeller verfügen über vergleichsweise einfache Mechanismen, um fremde von eigenen Komponenten zu unterscheiden und auf dieser Basis Invasoren wie etwa pathogene Mikroorganismen zu eliminieren. Bei höheren Wirbeltieren hat sich zudem ein komplexeres System entwickelt, das verschiedene Krankheitskeime individuell zu erkennen und gezielt auf jeden zu reagieren vermag. Ein solches spezifisches Abwehrsystem kann sich – das ist der wesentliche Vorteil – schnell auf die Erreger einstellen, mit denen der Körper in seiner Umwelt am häufigsten konfrontiert wird. Es ist gewissermaßen lernfähig.

Die immunologische Überwachung im Wirbeltierorganismus beruht auf der Suche nach Antigenen, welche die Anwesenheit eines Eindringlings anzeigen. Per Definition ist ein Antigen eine molekulare Struktur, die als fremd erkannt wird und eine spezifische Immunantwort hervorzurufen vermag. Wie sich gezeigt hat, fungieren nicht bloß Teile eines Krankheitserregers als Antigen, sondern oft besondere Molekülkomplexe, die von Körperzellen erst aus Bruchstücken von dessen Proteinen und speziellen eigenen, den MHC-Molekülen, zusammengebaut werden. (Die für sie codierenden Gene sind im Haupt-Gewebeverträglichkeitskomplex – englisch major histocompatibility complex, MHC – zusammengefaßt.) Derartige Ensembles werden von den Zellen auf ihre Oberfläche verfrachtet und so dem Immunsystem zur Inspektion präsentiert.

In der Verfertigung und Darbietung dieser Antigene liegt der Schlüssel zur Flexibilität, Spezifität und Durchschlagskraft der Immunreaktion. Bis hin zur Präsentation ist es ein komplexer Pro-zeß. Viele Schritte sind bereits einigermaßen detailliert erforscht. Interessanterweise ist die Aufbereitung von antigenem Material, die sogenannte Prozessierung, aufs engste mit den Mechanismen für die Synthese und Wiederverwertung aller zelleigenen Proteine und ihrem Transport zwischen den verschiedenen Zellabteilungen (Kompartimenten) verknüpft. Ein umfassenderes Verständnis der Antigen-Prozessierung wird denn auch Aufschluß darüber geben, was auf molekularer Ebene sowohl in erkrankten wie in gesunden Zellen geschieht. Diese Erkenntnisse könnten sich wiederum in bessere Therapien für eine Reihe von Erkrankungen umsetzen lassen – von Infektionen bis Krebs.


Die Arbeitsweise des Immunsystems

Für die spezifischen Abwehrreaktionen sind die Lymphocyten zuständig, eine zahlreich im Organismus vertretene Sorte weißer Blutkörperchen. Sie tragen auf ihrer Oberfläche Rezeptoren, die passende Antigene binden. Praktisch jeder Lymphocyt prägt einen etwas anders gebauten Rezeptor aus und erkennt somit spezifisch eine bestimmte antigene Struktur. Auf schätzungsweise 100 Millionen verschiedener solcher Rezeptoren dürfte es die Lymphocyten-Population eines Menschen bringen. Dieses riesige Repertoire ermöglicht dem Immunsystem, ganz gezielt auf praktisch alle unvertrauten Substanzen zu reagieren, mit denen es in Kontakt kommt – vor allem auf Protein- und Polysaccharidkomponenten, aber auch auf synthetische Verbindungen.

Die Abwehrmaßnahmen sind zudem auf Art und Form des Befalls mit Erregern zugeschnitten. So nisten sich viele infektiöse Bakterien und größere parasitische Organismen wie Würmer in den extrazellulären Räumen des Körpers ein, etwa in der Blutbahn oder im Verdauungstrakt. Ihrer Bekämpfung dienen Antikörper: lösliche Antigenrezeptoren, die von B-Lymphocyten abgegeben werden und den Eindringling für andere immunologische Moleküle und Zellen als zu zerstörendes Ziel kennzeichnen (das B steht heute für das Knochenmark als Reifungsort, englisch bone marrow).

Weniger leicht beizukommen ist Erregern, die sich dem Zugriff von Antikörpern entziehen, weil sie Zellen befallen. Dazu gehören Viren, etliche Bakterien sowie parasitische Einzeller wie die Erreger von Malaria, Schlafkrankheit und Leishmaniasen. Gegen sie kommt eine andere Division des Immunsystems zum Einsatz: In den infizierten Zellen vereinigen sich MHC-Moleküle mit Peptiden – kleinen Bruchstücken – von Parasitenproteinen und präsentieren sie dann auf der Oberfläche. Diese Komplexe bilden die eigentlichen Antigene, die von cytotoxischen (wörtlich: zellgiftigen) T-Lymphocyten mit passenden Rezeptoren erkannt werden können (ihr Reifungsort ist der Thymus). Die als befallen identifizierten Zellen werden gezielt abgetötet, gesunde hingegen verschont – daher auch die Bezeichnung Killerzellen für diese Art T-Lymphocyten (Bild 2 links).

Außer daß MHC-Peptid-Komplexe einen Befall signalisieren, sind sie auch für die Regulation der Immunantwort wichtig. Einige spezialisierte Zellen wie die Makrophagen durchstreifen als Freßzellen den Körper (Bild 1). Was sie an Zellmüll und anderen zu beseitigenden Objekten finden, nehmen sie auf und bauen das Material ab. Peptid-Bruchstücke präsentieren sie zusammen mit diesmal anderen MHC-Molekülen als Antigene. Solche Zellen wandern gewissermaßen als Meldereiter direkt von der Frontlinie, dem Infektionsherd, zu den Lymphknoten, wo sie Lymphocyten als Hilfstruppen rekrutieren. Sobald die als Helferzellen bezeichnete Variante der T-Lymphocyten einen passenden Antigen-Komplex auf den präsentierenden Makrophagen erkennen, scheiden sie Lymphokine aus: Die hormonähnlichen Moleküle fördern die Differenzierung und Aktivität von Immunzellen (Bild 2 rechts).

Das Erkennen eines MHC-Peptid-Komplexes auf der Oberfläche einer Zelle ist mithin ein entscheidender einleitender Schritt aller Abwehrreaktionen – vor allem, wenn es um die wirksame Ausschaltung intrazellulärer Erreger geht. Wie er sich bildet ist seit rund zwanzig Jahren Gegenstand der Forschung. So versteht man nun, wie MHC-Moleküle aufgrund ihrer Struktur viele unterschiedliche Peptide von Erregern binden können, mit denen ein Organismus im Laufe des Lebens in außergewöhnlicher Vielfalt konfrontiert wird.


Die Präsentierteller

Entdeckt wurden diese Moleküle bei Experimenten zur Gewebetransplantation. In den dreißiger Jahren beschrieben George D. Snell von den Jackson-Laboratorien in Bar Harbor (Maine) und Peter A. Gorer vom Lister-Institut für Präventivmedizin in Middlesex (England) erstmals auf dem Mäuse-Chromosom 17 einen Genort, von dem es in erster Linie abhing, ob Tiere eines Stammes Gewebe eines anderen akzeptieren oder abstoßen. Sie nannten ihn H-2 (das H steht für Histokompatibilität, Gewebeverträglichkeit). Einen ähnlichen Bereich haben dann in den fünfziger Jahren Jean Dausset von der Universität Paris und andere Wissenschaftler beim Menschen eingegrenzt.

Wie weitere Forschungen vieler Arbeitsgruppen ergaben, enthält H-2 zahlreiche Gene für Transplantationsantigene: Proteine, die auf der Oberfläche von Körperzellen ausgeprägt und vom Immunsystem eines anderen Organismus als fremd erkannt werden. Der heute übliche Name Haupt-Histokompatibilitätskomplex, also MHC, stellt die Bedeutung dieser eng gekoppelten Gruppe von Genen für die Gewebeverträglichkeit heraus. Früher sprach man oft nur bei Mäusen von MHC-Molekülen, beim Menschen hingegen von Human-Leukocyten-Antigenen (HLA).

Anhand ihrer Struktur wurden die MHC-codierten Transplantationsantigene in zwei mit römischen Ziffern bezeichnete Klassen unterteilt. Beide sind außerordentlich vielgestaltig: Mäuse wie Menschen verfügen als Art über mehr als hundert verschiedene etablierte Formen dieser Moleküle und damit über ebenso viele Genvarianten (Allele), jedes Individuum aber etwa im Falle der Klasse I nur über drei bis sechs unterschiedliche (je nachdem, ob es von seinen Eltern jeweils gleiche oder verschiedene Allele geerbt hat).

Welche natürliche Funktion MHC-Moleküle haben (die Übertragung von körperfremdem Gewebe kommt schließlich normalerweise nicht vor), begann sich erst Ende der sechziger Jahre abzuzeichnen. Damals bemerkten Baruj Benacerraf von der Universität New York und Hugh O. McDevitt, der zunächst in Israel und später an der Harvard-Universität in Cambridge (Massachusetts) arbeitete, unabhängig voneinander individuelle Unterschiede in der Ansprechbarkeit bei Meerschweinchen und Mäusen: Manche Tiere vermochten keine Antikörper gegen gewisse einfache, künstlich erzeugte Protein-Antigene herzustellen. Ob das Immunsystem reagierte oder nicht, war – wie McDevitt an Inzucht-Mäusestämmen nachwies – genetisch bestimmt und hing davon ab, welcher spezielle Typ an MHC-Molekülen der Klasse II ausgeprägt wurde.

Ähnliches beobachteten 1974 Rolf Zinkernagel und Peter Doherty von der John-Curtin-Hochschule für medizinische Forschung der Australischen National-Universität in Canberra im Falle viraler Infektionen. Mäuse einiger Inzuchtstämme starben, wenn ihnen das Virus für lymphocytäre Choriomeningitis – es verursacht Hirnhautentzündung – direkt in die Hirnflüssigkeit injiziert wurde, Angehörige anderer Stämme dagegen überlebten. Bei den Opfern hatten cytotoxische T-Lymphocyten das infizierte Hirngewebe angegriffen, und ihre Attacke war zu einer tödlichen Autoimmunreaktion ausgeartet.

Wie die Forscher nachwiesen, erzeugten nur Mäuse, die einen bestimmten Satz von MHC-Molekülen der Klasse I ausprägten, solche T-Zellen – und diese vermochten, wie sich in weiteren Experimenten zeigte, virusinfizierte Zellen einer anderen Maus zu erkennen, sofern beide Tiere die gleichen Moleküle der Klasse I trugen. Das bedeutet, eine Immunantwort kann nur erfolgen, wenn sowohl das richtige Antigen als auch das richtige MHC-Molekül vorhanden sind: Die Antigen-Erkennung unterliegt einer MHC-Restriktion, wie der Fachbegriff dafür lautet.

Mehrere Forschergruppen, vor allem die von Alan S. Rosenthal an den amerikanischen Nationalen Gesundheitsinstituten in Bethesda (Maryland) und von David H. Katz an der Harvard-Universität, zeigten dann, daß die MHC-abhängige Antigen-Erkennung auch die von McDevitt beobachtete unterschiedliche Ansprechbarkeit erklärt. Denn B-Zellen produzierten Antikörper gegen die verwendeten künstlichen Protein-Antigene erst, wenn T-Helferzellen sie dazu anregten; und diese wiederum erkannten nur jene präsentierenden Zellen, die man dem Antigen ausgesetzt hatte und die zugleich die geeigneten MHC-Moleküle der Klasse II trugen.


Peptide als Antigen-Proben

In den folgenden zehn Jahren versuchten viele Forscher herauszubekommen, wie T-Zellen diese Doppelerkennung bewerkstelligen. Einen Durchbruch erzielten die Teams von Emil R. Unanue – zuerst an der Harvard, danach an der Washington-Universität in Saint Louis (Missouri) – und von Howard M. Grey am Nationalen Jüdischen Zentrum für Immunologie und respiratorische Medizin in Denver (Colorado). Sie entdeckten, daß eine Immunantwort gegen extrazelluläre Proteine erst angeregt werden kann, wenn antigen-präsentierende Zellen sie aufgenommen und in speziellen membranumhüllten Bläschen in kleine Bruchstücke zerlegt haben. Diese Peptide heften sich an MHC-Moleküle der Klasse II und erscheinen dann auf der Zelloberfläche als ein Komplex, der von T-Helferzellen erkannt werden kann. Für diese gesamte Prozedur – von der Aufnahme der fremden Proteine über ihre Spaltung in Peptide bis zur Bindung an MHC-Moleküle – wurde der Begriff Antigen-Prozessierung geprägt.

Auch MHC-Moleküle der Klasse I sind daran beteiligt. Cytotoxische T-Lymphocyten erkennen, wie Alain R.M. Townsend vom John-Radcliff-Hospital in Oxford (England) feststellte, virusbefallene Zellen an entsprechenden Peptiden, die von MHC-Molekülen der Klasse I präsentiert werden. Schließlich belegten die Arbeitsgruppen von Thomas J. Braciale an der Washington-Universität und von Michael J. Bevan vom Scripps-Forschungsinstitut in La Jolla, Kalifornien, daß all die Peptide, die natürlicherweise von MHC-Molekülen der Klasse I dargeboten werden, von Proteinen aus dem Cytoplasma einer Zelle stammen (da Viren ihre Proteine von der Zellmaschinerie produzieren lassen, werden auch virale Peptide auf diese Weise präsentiert).

Diese und andere Ergebnisse zeigten an, daß die beiden Klassen von MHC-Molekülen Antigen-Proben aufnehmen, die in verschiedenen Kompartimenten der Zelle verarbeitet werden: Die mit MHC-Molekülen der Klasse I assoziierten Peptide leiten sich immer von den cytoplasmatischen Eiweißstoffen einer Zelle her, die mit der Klasse II assoziierten hingegen manchmal von Proteinen aus dem äußeren Medium, häufiger jedoch von solchen der Zelloberfläche. Somit präsentieren die meisten MHC-Moleküle einer Zelle Peptide der eigenen Proteine – selbst wenn die Zelle ein fremdes Antigen verschlungen hat oder infiziert ist.


Die Paßform

Die Fähigkeit von MHC-Molekülen, spezielle Peptide zu binden, liegt in ihrer Struktur und Herstellungsweise begründet. Alle setzen sich aus zwei Untereinheiten zusammen: Klasse-I-Moleküle aus einer schweren Proteinkette und einer viel leichteren, dem Beta-2-Mikroglobulin, Klasse-II-Moleküle hingegen aus zwei ungefähr gleich großen, die jedoch kürzer als die schwere Kette der Klasse I sind.

Wie röntgenkristallographische Untersuchungen von Don C. Wiley und seinen Kollegen an der Harvard-Universität ergeben haben, ähneln sich beide Molekülarten trotzdem verblüffend in ihrer Struktur: Sie tragen am Scheitel eine tiefe, kompliziert gestaltete Spalte mit mehreren Seitentaschen, die mit verschiedenen Teilen eines Peptids in Wechselwirkung treten können. Unterschiede in Form und Eigenschaft dieser Taschen bedingen die selektive Affinität der verschiedenen Formen von MHC-Molekülen zu bestimmten Peptiden.

Noch bemühen sich Fachleute, genauer herauszubekommen, was diese Affinitäten bestimmt. Röntgenstrukturanalysen haben zumindest einige Anhaltspunkte geliefert. Ein anderer Ansatz besteht darin, nach gemeinsamen Eigenschaften unter allen von einem bestimmten MHC-Molekül gebundenen Peptiden zu suchen – angesichts der strukturellen Komplexität dieser Proteinbruchstücke keine leichte Aufgabe.

Mit der Tandem-Massenspektroskopie ist man dem Ziel erheblich näher gekommen. Dazu werden die Peptide durch Ansäuern abgelöst, gereinigt und dann in einem Massenspektrometer analysiert, um ihre Aminosäuresequenzen zu bestimmen. Unter anderen haben meine Gruppe sowie die von Donald F. Hunt an der Universität von Virginia in Charlottesville den Aufbau von Peptiden ermittelt, die mit verschiedenen menschlichen MHC-Molekülen der Klasse I assoziiert sind. Diese Analysen haben bestätigt, daß jeweils ein außergewöhnlich vielfältiger Satz von Peptiden gebunden werden kann: Zwischen einer halben und einer Million Exemplare trägt eine menschliche Zelle von jedem ihrer Klasse-I-Moleküle; und die dürften nach unseren Schätzungen mehr als 10000 verschiedene Peptide präsentieren können, vielleicht sogar an die 100000.

Wie wir und andere Wissenschaftler festgestellt haben, gleichen sich die meisten Peptide, die mit einem bestimmten Molekül der Klasse I assoziiert sind, in gewissen einfachen, ihrer Bindung förderlichen Merkmalen. Zum einen sind sie gewöhnlich nur acht oder neun Aminosäuren lang. Diese Größe scheint optimal zu sein, weil dann die beiden Enden der Kette – das Amino- und das Carboxyl-Ende – in Taschen an den gegenüberliegenden Ecken der Bindungsspalte passen (Bild 3 links).

Zum anderen stehen an bestimmten Positionen oft dieselben Aminosäuren oder solche, die sich in ihren Eigenschaften gleichen – man sagt, sie sind hochkonserviert. Beispielsweise enthalten die von HLA-A2.1 (einem menschlichen Klasse-I-Molekül) gebundenen Peptide meist Leucin an der zweiten Position vom Amino-Ende aus. Die letzte Aminosäure, die am Carboxyl-Ende, ist immer ungeladen und hydrophob (wassermeidend). Dagegen haben die Peptide, die HLA-B27 aufgreift, Arginin an zweiter Stelle und ein positiv geladenes hydrophiles (wasserliebendes) Ende.

Aus solchen und anderen strukturellen Daten ergab sich ein recht einfaches Bild davon, wie sich Proteinfragmente an MHC-Moleküle der Klasse I heften: Ihre beiden Enden sowie zwei oder drei weitere Aminosäurereste passen in säuberlich getrennte Taschen der MHC-Spalte; die dort stattfindenden Wechselwirkungen liefern den größten Teil der Bindungsenergie zwischen den Molekülen.

Der Rest der Peptidkette erstreckt sich frei über die Oberfläche der Mulde. Auf seine chemische Struktur kommt es bei der Interaktion nicht sonderlich an. Deshalb kann das MHC-Molekül innerhalb des gesteckten Rahmens verschieden aufgebaute Peptide aufnehmen. Die Proteine eines Krankheitserregers liefern tatsächlich zahlreiche Peptide mit strukturellen Motiven, die sich unter den richtigen Bedingungen an ein MHC-Molekül binden könnten. Und in einigen wenigen Fällen ließ sich anhand dieser Motive denn auch schon voraussagen, welches Peptid ein MHC-I-Molekül auf einer infizierten Zelle präsentieren würde.

Moleküle der Klasse II haben eine ähnliche Bindungsspalte (Bild 3 rechts). Ihr allerdings fehlen die spezifischen Taschen, welche die Enden eines Peptids umgreifen könnten. Statt dessen ist in erster Linie ihr mittlerer Bereich und darum auch mehr die Mitte eines eingelagerten Proteinfragments für die Bindung zuständig. Im Vergleich zu den mit der Klasse I assoziierten Peptiden sind diese Fragmente variabler in der Länge und im Schnitt auch beträchtlich größer. Die Auswahl, die ein MHC-Molekül der Klasse II präsentiert, enthält viele mit einer gemeinsamen zentralen Grundsequenz, aber unterschiedlich langen, quasi überhängenden Enden.

Allerdings ist erst in Ansätzen bekannt, welche Eigenschaften die Aminosäuren eines Peptids haben müssen, damit die zentralen Taschen eines Klasse-II-Moleküls sie binden. Strukturmotive, die verläßlich vorauszusagen gestatten, welche Fragmente ein bestimmtes MHC-Molekül der Klasse II präsentieren würde, sind in der Erforschung.


Montage erster Klasse

Die Anlagerung von Peptiden ist ein normaler Schritt beim Zusammenbau von MHC-Molekülen, doch in dessen Mechanismen unterscheiden sich wiederum beide Klassen.

Die beiden Untereinheiten der Klasse-I-Moleküle – die schwere Kette und die leichte Beta-2-Kette – fädeln sich noch während ihrer Synthese in ein weit- verzweigtes, membranumhülltes Zisternensystem ein, das endoplasmatische Reticulum (Bild 4 links). Fehlt die leichte, kann die schwere weder sich richtig falten noch durch den Golgi-Apparat – den Verschiebebahnhof der Zelle – geschleust und zu ihrem endgültigen Bestimmungsort auf der Zelloberfläche gesandt werden.

Inzwischen ist klar, daß der Komplex aus beiden Ketten diese Reise nur antreten kann, wenn er im endoplasmatischen Reticulum auch ein Peptid gebunden hat. Besonders elegant haben das Townsend sowie Klaus Kärre vom Karolinska-Institut in Stockholm belegt. Sie entdeckten mutierte Zellen, die nur ein Zwanzigstel der normalen Menge an MHC-Molekülen der Klasse I auf ihrer Oberfläche trugen, obwohl sie beide Ketten im üblichen Maße herstellten. Es zeigte sich, daß beide ungefaltet im endoplasmatischen Reticulum festsaßen. Nach künstlicher Zufuhr geeigneter Peptide aber falteten sich die Ketten korrekt, und die Zahl solcher MHC-Moleküle auf der Zelloberfläche normalisierte sich annähernd. Ein passendes Peptid stabilisiert also die Wechselwirkungen zwischen beiden Ketten; es läßt sich in mancher Hinsicht als dritte Untereinheit der Klasse-I-Moleküle ansehen.

Mehrere Arbeitsgruppen suchten daraufhin nach dem genetischen Defekt, der Peptide in diesen und ähnlichen mutierten Zell-Linien daran hindert, sich mit ihren MHC-Molekülen zu vereinigen. Gegen Ende 1990 identifizierten vier Teams fast gleichzeitig zwei defekte Gene im MHC, die für bis dahin nicht bekannte Vertreter einer umfangreichen Familie von Transportproteinen codieren; diese verhelfen bei verschiedenen Organismen kleinen Molekülen zum Durchtritt durch Zellmembranen. Die Annahme lag nahe, daß diese neuen MHC-assoziierten Transportproteine Peptide vom Cytoplasma in das endoplasmatische Reticulum befördern; entsprechend bekamen sie die Kürzel TAP 1 und TAP 2 (nach englisch transporter associated with antigen processing – mit der Antigen-Prozessierung zusammenhängender Transporter).

Alle bekannten Linien mutierter Zellen mit einer derartigen fehlerhaften Antigen-Prozessierung haben, wie sich in der Folge zeigte, mindestens einen Defekt in einem der beiden TAP-Gene. Des weiteren sprachen für die Annahme verschiedene andere experimentelle Befunde, unter anderem der, daß in Membranvesikel eingebaute TAPs wie eine Pumpe zur Beförderung kleiner Peptide wirken – daher auch ihre Bezeichnung Peptidpumpe oder -transporter.

Wie aber werden die Peptide dafür selbst hergestellt? Eine endgültige Antwort steht noch aus, doch spricht vieles für eine Beteiligung von Proteasomen. Diese großen, zylindrischen Strukturen, die in vielen Abteilungen der Zelle vorkommen, sind ein Zusammenschluß zahlreicher proteinspaltender Enzyme, also von Proteasen. Offenbar bilden sie die wesentliche Abbaumaschinerie für Zellproteine, die nicht mehr gebraucht werden beziehungsweise beschädigt oder nicht korrekt gefaltet sind.

Eines der interessantesten Indizien für eine Beteiligung des Enzymkomplexes stammt von John J. Monaco vom Medical College von Virginia. Er zeigte, daß zwei nicht immer darin enthaltene Protein-Untereinheiten von Genen im MHC codiert werden, die unmittelbar neben den TAP-Genen liegen. Normalerweise treten sie nur bei etwa zehn Prozent der Proteasomen einer Zelle auf; in Gegenwart von Gamma-Interferon aber, das bei Immunreaktionen freigesetzt wird, entstehen sie vermehrt und tauchen in mehr Proteasomen auf. Zugleich produziert dann die Zelle mehr MHC-Moleküle und Transporter.

Ein Proteasom mit solchen Untereinheiten erzeugt Peptide, die mit basischen oder hydrophoben Aminosäuren enden – genau die Typen also, die Klasse-I-Moleküle bevorzugt binden. Das haben kürzlich Kenneth L. Rock und Alfred L. Goldberg an der Harvard-Universität nachgewiesen. Ob die beiden Untereinheiten auch die Länge optimal auf Klasse-I-Moleküle zuschneiden, ist noch nicht bekannt. Dennoch liegt die Annahme nahe, daß im Cytoplasma hergestellte Proteine von Proteasomen abgebaut und von TAPs ins endoplasmatische Reticulum geschleust werden, wo sie sich an MHC-I-Moleküle heften können.

Seltsam ist aber, daß viele mutierte Zellen, die nur noch ein oder gar kein TAP besitzen, manche MHC-Moleküle der Klasse I weiterhin in erheblicher Zahl auf ihrer Oberfläche tragen. Dem sind Robert A. Henderson in meinem und Hanspeter Michel in Hunts Labor nachgegangen. Sie entdeckten, daß sämtliche von Klasse-I-Molekülen präsentierten Peptide bei diesen Zellen aus den sogenannten Signalsequenzen zelleigener Eiweißstoffe zu stammen scheinen. Neusynthetisierte Proteine haben, wenn sie zur Zelloberfläche oder in andere zelluläre Kompartimente gelangen sollen, am Anfang ihrer Kette eine kurze Abfolge von Aminosäuren. Dieses auch als Signal- oder Leader-Peptid bezeichnete Stück stellt sicher, daß sich die Ribosomen – die Proteinfabriken der Zelle – an das endoplasmatische Reticulum heften, bevor die gesamte Aminosäurekette fertiggestellt ist. (Von dort geht der Versand weiter.)

Die Signalsequenzen verhelfen also im Prinzip den Eiweißstoffen auf den richtigen Weg zu ihren endgültigen Bestimmungsorten. Sie werden gekappt, sobald die entstehenden Proteine ins Reticulum eindringen. Solche Peptide bilden ein leicht zugängliches Reservoir, aus dem sich MHC-Moleküle der Klasse I bedienen und den Ausfall bei den mutierten Zellen umgehen könnten. Zumindest zwei Peptide, die von T-Zellen auf den Mutanten erkannt werden, stammen nachweislich von Signalsequenzen. Dieser alternative Weg der Antigen-Prozessierung könnte demnach recht wichtig sein (Bild 4 rechts).


Montage zweiter Klasse

Da auch die MHC-Moleküle der Klasse II im endoplasmatischen Reticulum zusammengebaut werden, fragt man sich, warum sie nicht die gleichen Peptide wie die andere Klasse aufnehmen. Teilweise mag das daran liegen, daß den von TAPs eingeschleusten Proteinfragmenten die strukturellen Merkmale fehlen, die sie für eine stabile Bindung an Klasse II brauchten.

Wohl entscheidender ist allerdings, daß sich die Untereinheiten der Klasse II sofort nach ihrer Synthese mit einem dritten Molekül zusammenlagern, das wie eine Art Verschluß wirkt. Diese sogenannte invariante Kette hindert Peptide an der Anheftung – entweder indem sie direkt den Zugang verlegt oder die Klasse-II-Moleküle in einem teilweise ungefalteten Zustand hält. Außerdem lenkt sie ihre MHC-Moleküle vom Golgi-Apparat zu den Endosomen, auf eine Route also, der die Klasse-I-Moleküle und die meisten anderen Oberflächenproteine vom Golgi-Apparat aus nicht folgen (Bild 5).

Endosomen entstehen durch Einstülpungen der äußeren Zellmembran, die sich zu geschlossenen Bläschen (Vesikeln) abschnüren. Darin eingelagerte Oberflächenproteine – wie Rezeptoren und das, was sie gebunden haben – gelangen dadurch auf die Innenseite der Vesikelmembran. (Wenn beispielsweise ein Makrophage Bakterien verschlingt, so geschieht das ebenfalls durch Einschluß in Endosomen.) Auf seinem Weg durch die Zelle wird das Innere eines Endosoms angesäuert; gleichzeitig reichern sich Proteasen darin an, die viele der eingeschlossenen Proteine und ihre Partner abbauen. Schließlich kehrt das Endosom zur äußeren Zellmembran zurück, verschmilzt mit ihr und bringt so seine Fracht auf die Zellaußenseite.

Sobald die mit der invarianten Kette assoziierten MHC-II-Moleküle in die Endosomen gelangt sind, stoppt deren Rückwanderung zur Zellmembran für etwa sechs Stunden, wie Peter Cresswell von der Duke-Universität in Durham (North Carolina) festgestellt hat. Während dieser Zeit zerlegen endosomale Proteasen die invariante Kette; die Klasse-II-Moleküle haben nun Gelegenheit, Peptide zu binden, die in vielen Fällen aus extrazellulären Quellen stammen. Danach werden sie zur Zelloberfläche befördert.

Einen weiteren interessanten Aspekt entdeckten Betsy Mellins und Donald A. Pious von der Universität von Washington in Seattle an speziellen, von ihnen erzeugten Mutanten. Die Klasse-II-Moleküle auf der Oberfläche dieser Zellen haben eine sonderbar schlaffe, leicht denaturierte Gestalt ähnlich der ihrer frisch hergestellten Vorgänger im endoplasmatischen Reticulum, als würde ihnen ein stabilisierendes Peptid fehlen. Dem ist jedoch nicht so, wie direkt aus der Zellmembran dieser Mutanten isolierte Moleküle zeigen: Sie präsentieren einen Satz von Peptiden, die von einem kleinen Abschnitt der invarianten Kette stammen und CLIPs genannt wurden (nach englisch class II-associated invariant chain peptides).

Der genetische Defekt dieser Zellen scheint zu verhindern, daß MHC-Moleküle der Klasse II andere Peptide als die aus der invarianten Kette binden können. Wie die beiden Wissenschaftler jüngst nachwiesen, ist ein Gen in dem mit M bezeichneten Bereich der D-Region des MHC defekt. Es codiert für ein Protein mit unbekanntem Zweck, das strukturell zwar mit den konventionellen Klasse-II-Molekülen verwandt ist, sich aber dennoch deutlich unterscheidet.

Welche Funktionen das DM-Protein und die CLIPs bei der normalen Aufbereitung von Antigenen im einzelnen haben, ist noch nicht geklärt. Aber einer einleuchtenden Hypothese zufolge sind CLIPs jener Bestandteil der invarianten Kette, der entweder selbst die Peptidbindungsspalte besetzt hält oder zumindest die Struktur des Klasse-II-Moleküls so verändert, daß es keine anderen Peptide binden kann; und nachdem die invariante Kette im Endosom abgebaut ist, bleibt ein CLIP noch immer mit dem MHC-Molekül assoziiert, bis ein DM-Molekül es übernimmt.


Medizinische Aspekte

Wie wir gesehen haben, wird bei der Aufbereitung von Antigenen ein repräsentativer Querschnitt von Peptiden all jener Proteine erzeugt, die eine Zelle selbst herstellt oder von außen aufnimmt. Ihre Präsentation auf MHC-Molekülen ermöglicht dem Abwehrsystem, befallene oder entartete Zellen zu erkennen und zu zerstören.

MHC-Moleküle müssen folglich viele fremde Peptide präsentieren können – und zwar in einer Weise, daß der gebildete Komplex nicht mit einem zu verwechseln ist, der ein ähnliches, aber zelleigenes Peptid enthält. Daraus erklärt sich wahrscheinlich, warum jedes Individuum mehrere Varianten von MHC-Molekülen der Klasse I und II trägt und warum in der Gesamtpopulation Hunderte vorkommen.

Manche davon binden mit größerer Wahrscheinlichkeit Peptide bestimmter Krankheitserreger als andere. So fanden Adrian Hill von der Universität Oxford (England) und seine Kollegen vor einigen Jahren, daß bei Menschen, die in Malariagebieten leben, bestimmte Formen von MHC-Molekülen der Klasse I besonders häufig auftreten, die größte Widerstandsfähigkeit zu verleihen scheinen, was aufgrund natürlicher Auslese zu erwarten ist.

Einige Krankheitserreger haben jedoch Gegenstrategien gegen das ihnen hinderliche System der Antigen-Prozessierung entwickelt. Mehrere Arten von Viren können beispielsweise die Ausprägung von MHC-Molekülen im frühen Infektionsstadium unterdrücken. Viele Adenoviren stellen dazu ein spezielles Produkt her, das sich im endoplasmatischen Reticulum an frisch synthetisierte MHC-Proteine der Klasse I anlagert; diese erscheinen dann nicht auf der Zelloberfläche. Andere Adenoviren produzieren ein Molekül, das ein Ablesen der Klasse-I-Gene beeinträchtigt. Auch Cytomegalie-Viren und das Herpes-simplex-Virus stören, wie sich inzwischen gezeigt hat, das Erscheinen dieser MHC-Moleküle auf der Zelloberfläche; auf welche Weise sie das erreichen, ist noch nicht bekannt. Trotzdem ist das Immunsystem dank seiner Antigen-Bearbeitung im allgemeinen imstande, schlagkräftig gegen Infektionen vorzugehen.

Sie dürfte auch für die Bekämpfung von Krebs bedeutsam sein. Denn viele Tumoren erzeugen mutierte Proteine; daraus abgeleitete Peptide könnten dem Immunsystem entartete Zellen anzeigen. MHC-Moleküle der Klasse I treten bei vielen Arten von Tumoren vermindert auf; diese werden durch künstliches Verstärken der MHC-Expression oft besser angreifbar. Einige neuere Befunde deuten auch darauf hin, daß einige wenige Typen von Tumorzellen womöglich die Expression von TAP verringern und so einer Erkennung durch T-Lymphocyten eher entgehen.

Wie die Peptide aussehen, die tumorspezifische T-Lymphocyten als Antigen erkennen können, wird gerade erst aufgeklärt. Im Falle menschlicher Melanome haben dies Thierry Boon und sei- ne Kollegen vom Ludwig-Institut für Krebsforschung in Brüssel schon recht eingehend untersucht (Spektrum der Wissenschaft, Mai 1993, Seite 58). Ein Ziel der T-Zellen scheint dabei ein Satz von Peptiden zu sein, die sich von einem Protein mit dem Kürzel MAGE-1 (für Melanom-Antigen 1) herleiten; es wird von verschiedenen Tumorarten ausgeprägt, ist hingegen bei normalem Gewebe fast nicht nachzuweisen. Boon, Steven A. Rosenberg vom amerikanischen Nationalen Krebsinstitut sowie meine Kollegen und ich haben zudem als Antigen wirksame Peptide von drei Proteinen identifiziert, die sowohl von normalen Melanocyten der Haut als auch von Melanomzellen ausgeprägt werden.

Die Fähigkeit, eine wirksame Antitumor-Reaktion aufzubauen, ist allem Anschein nach teilweise dadurch beschränkt, daß ungewöhnliche Zielpeptide auf den Tumorzellen vorhanden sein müssen. Ein Ansatz zur Verstärkung der Antitumor-Immunität wird deshalb sicherlich darin bestehen, weitere Komplexe aus Peptiden und MHC-Molekülen der Klasse I auf Tumorzellen zu identifizieren, die von T-Zellen erkannt werden können. Des weiteren müssen Strategien entwickelt werden, wie sich die Fähigkeit dieser Komplexe, Immunantworten hervorzurufen, steigern läßt.

Das System der Antigen-Prozessierung kann sich allerdings in manchen Fällen auch gegen den eigentlich zu schützenden Körper kehren. Wie sich gezeigt hat, gibt es eine Verbindung zwischen der Expression bestimmter MHC-Moleküle der Klasse II und vielen Autoimmunkrankheiten, bei denen un-ser Immunsystem körpereigenes Gewebe angreift. Dazu gehören beispielsweise Jugend-Diabetes und rheumatoide Arthritis. Diese MHC-Moleküle präsentieren wahrscheinlich körpereigene Peptide in einer Weise, die Attacken provoziert. Normalerweise verfügt das Immunsystem über Mechanismen, die solches Fehlverhalten verhindern oder die Angriffe stoppen; warum sie in diesen Fällen versagen, ist noch ein Rätsel.

Wie die Präsentation von Peptiden aus körpereigenen und fremden Quellen mit der Entwicklung dieser Leiden verknüpft ist, gehört zu den fesselndsten Fragen, die Immunologen heutzutage angehen. Mit zunehmender Aufklärung der Einzelheiten ließen sich vielleicht Therapien konzipieren, die selektiv die Prozessierung von Antigenen verändern. Womöglich kann man eines Tages die Präsentation gerade jener blockieren, die Autoimmunkrankheiten verschlimmern, oder die Bearbeitung von solchen verstärken, die Infektionen oder Tumoren dem Immunsystem kenntlich machen. Bis dahin ist freilich weit mehr als nur ein Rätsel zu lösen.

Literaturhinweise

- The Biochemistry and Cell Biology of Antigen Processing and Presentation. Von Ronald N. Germain und David H. Margulies in: Annual Review of Immunology, Band 11, Seiten 403 bis 450, 1993.

– Naturally Processed Peptides. Herausgegeben von Alessandro Sette. Karger, 1993.

– Antigenic Peptide Binding by Class I and Class II Histocompatibility Proteins. Von Lawrence J. Stern und Don C. Wiley in: Structure, Band 2, Heft 4, Seiten 245 bis 251, 15. April 1994.

– Structure of Peptides Associated with Class I and Class II MHC Molecules. Von Victor H. Engelhard in: Annual Review of Immunology, Band 12, Seiten 181 bis 207, 1994.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 10 / 1994, Seite 48
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