Ein bewegender Augen- blick bei der Eröffnung der olympischen Sommerspiele 1996 in Atlanta war, wie der parkinsonkranke Muhammad Ali – einst Weltmeister im Schwergewichtsboxen und Goldmedaillengewinner bei der Olympiade 1960 – mit nicht unterdrückbarem Händezittern die Fackel übernahm und unter offensichtlicher Anstrengung entschlossen die olympische Flamme entzündete (Bild 1). Der Mann, der einst federnd tänzelnd den Boxring durchmaß und für seine blitzschnellen Attacken gefürchtet war, hatte nun alle Mühe seinen Körper zu beherrschen.

Sein Zustand führte der Welt vor Augen, welchen Tribut dieses Leiden und ähnliche neuronale Erkrankungen von einem Menschen fordern können, und machte die Dringlichkeit besserer Behandlungsweisen überdeutlich. Alleine in der BRD sind mehr als 150000 Menschen davon betroffen. Baldige Heilungsaussichten zu versprechen wäre fehl am Platze. Was wir aber geben können, sind immerhin hoffnungsvolle Einblicke in die beträchtlichen wissenschaftlichen Fortschritte beim Verständnis dieser Krankheit: Aus den laufenden Forschungen deuten sich mittlerweile Möglichkeiten an, wie sich nicht nur Symptome lindern, sondern – weitaus wichtiger – die zugrundeliegenden Prozesse beeinflussen ließen.

Die Parkinson-Krankheit ist eine fortschreitende Degeneration eines für die Bewegungskoordination entscheidenden Hirnbereichs. Benannt wurde sie nach dem britischen Arzt James Parkinson (1755 bis 1824); er beschrieb im Jahre 1817 die charakteristischen Symptome in einer Arbeit mit dem Titel "An Essay on the Shaking Palsy" (Eine Abhandlung über die Schüttellähmung). Häufige erste Anzeichen sind ein rhythmisches Zittern nur einer Hand oder eines Fußes, vor allem in Ruhehaltung. (Ein solcher Tremor ist bei Papst Johannes Paul II. zu beobachten; unter anderem deshalb sind viele Fachleute überzeugt, er leide an der Krankheit.) Mit der Zeit werden die Patienten in der Regel langsamer und steifer (Bild 2). Oft fällt es ihnen schwer, eine Bewegung überhaupt einzuleiten (insbesondere sich aus einer sitzenden Position zu erheben) oder sie abzubremsen. Gleichgewichtsreaktionen und Koordinationsvermögen können verlorengehen; die Patienten haben dann beispielsweise Mühe, ihren Körper aufrecht zu halten. Typisch ist auch ein schlurfender, kleinschrittiger Gang ohne Mitschwingen der Arme. Unter Umständen frieren die Patienten unvermutet in einer Stellung regelrecht ein, weil ihre Muskeln, die aufgrund der erhöhten Spannung bereits verhärtet sind, quasi allesamt einrasten. Auffällig ist zudem die nachlassende Mimik bis hin zum sogenannten Maskengesicht.

Möglich sind ferner nicht-motorische Symptome. Äußern können sie sich etwa in Form von übermäßiger Schweißsekretion oder anderen vegetativen Störungen (sie betreffen das unwillkürliche Nervensystem und seine Funktionen) sowie als psychische Probleme wie Entschlußlosigkeit, Depressionen oder – in späteren Stadien – geistiger Verfall.

Die meisten Beschwerden, ob motorische oder nicht, sind zunächst leicht und verschlimmern sich mit der Zeit, wobei sie nicht selten nach fünf bis 15 Jahren zur Behinderung werden. Im typischen Fall treten die ersten Anzeichen der Erkrankung nach dem 60. Lebensjahr auf, so daß sie überwiegend ältere Menschen betrifft.


Untergang von Nervenzellen

Seit langem weiß man, daß die motorischen Ausfälle in erster Linie auf die Zerstörung bestimmter Stammhirnzellen zurückgehen, die ihre Signale gewissen Kernen des Großhirns übermitteln (Bild 3). Es handelt sich um sehr dunkel pigmentierte Neuronen in einem oberen Bereich des Stammhirns, der danach als Schwarzer Kern (Substantia nigra; Bild 4 unten rechts) bezeichnet wird. Ihre fortleitenden Fasern steigen zu einem höher gelegenen Kerngebiet auf, dem Streifenkörper (Corpus striatum oder kurz Striatum, so benannt wegen seiner grauen Streifen).

Wie Arvid Carlsson von der Universität Göteborg (Schweden) Ende der fünfziger Jahre nachwies, helfen diese Neuronen normalerweise Bewegungen zu regulieren, indem sie an ihren Endigungen im Streifenkörper den Nervenbotenstoff Dopamin freisetzen (Bild 4 links). Von dort gehen die Signale über höhere Bewegungskontrollzentren an die Großhirnrinde weiter, die aufgrund dieser Leitinformation das endgültige Verhalten der Muskeln bestimmt. Wenn mehr und mehr dopamin-produzierende Nervenzellen des Schwarzen Kerns absterben, wird ihr Ausfall immer weniger zu kompensieren sein und schließlich das reibungslose Funktionieren des gesamten motorischen Schaltkreises und damit die Mobilität der Person beeinträchtigen.

Nicht-motorische Symptome hingegen sind offenbar hauptsächlich durch den Untergang weiterer Typen von Neuronen anderswo im Gehirn bedingt. Die zentrale Frage ist, auf welche Weise die verschiedenen zugrundegehenden Nervenzellen gewöhnlich geschädigt werden. Da die Zerstörungen des Schwarzen Kerns für die meisten der typischen Symptome verantwortlich sind, haben sich die Forschungen darauf konzentriert. Ein gewisser Schwund an dopamin-produzierenden Neuronen ist zwar eine normale Alterserscheinung; mit jedem Jahrzehnt des Erwachsenenlebens gehen etwa vier Prozent des ursprünglichen Bestandes verloren. Doch bei der Parkinson-Krankheit verstärkt ein pathologischer Prozeß den Schwund, der sich freilich erst in Symptomen bemerkbar macht, wenn bereits ungefähr 70 Prozent der Neuronen zerstört sind. Umweltbedingte oder genetische Faktoren oder beide zusammen scheinen gewöhnlich diesen uns interessierenden Prozeß in Gang zu setzen. Was die genetische Komponente anbelangt, so wurde vor kurzem bei einer betroffenen Familie mit großem, die Analyse erleichternden Stammbaum einen Defekt auf Chromosom 4 mit dem Leiden in Verbindung gebracht.


Nachteile verfügbarer Therapien

Motiviert wird die Suche nach den tieferen Ursachen der Symptome nicht zuletzt durch die Unzulänglichkeit vorhandener Medikamente. Ein besseres Verständnis des Krankheitsprozesses wür-de zweifellos wirksamere Mittel ermöglichen.

Die ersten Medikamente gegen Schüttellähmung sind eine Zufallsentdeckung gewesen. Im Jahre 1867 bemerkte man an der berühmten Klinik des französischen Neurologen Jean M. Charcot (1825 bis 1893) in Paris, daß Auszüge aus der Tollkirsche (Atropa belladonna) einige Symptome lindern, und so begannen Ärzte, diese Pflanzendroge zu verschreiben. Erst fast hundert Jahre später, Mitte unseres Jahrhunderts, gelang es Pharmakologen, das Wirkprinzip zu klären: Inhaltsstoffe der Pflanze (Alkaloide wie Atropin und Scopolamin) hemmten im Streifenkörper die Aktivität von Acetylcholin, einer weiteren Überträgersubstanz zwischen Nervenzellen. Dies bedeutete, daß dort freigesetztes Dopamin zumindest zum Teil benötigt wird, um den Einfluß von Acetylcholin zu dämpfen, weil – so die weitere Folgerung – dieser Transmitter, wenn unzureichend gedrosselt, Neuronen des Streifenkörpers übererregt, die in höheren motorischen Hirnregionen enden (Bild 4 links).

Synthetische Anti-Cholinergika haben seither die Belladonna-Alkaloide verdrängt. Sie helfen etwas, vermögen aber die meisten Symptome der Parkinson-Krankheit nicht zu beseitigen; außerdem muß man mit beeinträchtigenden Nebenwirkungen wie Sehstörungen und Gedächtnisproblemen rechnen.

Verständlicherweise reagierten die Ärzte geradezu begeistert, als sie in den sechziger Jahren mit Levodopa oder L-Dopa erstmals ein potentes, noch heute sehr wichtiges Mittel in die Hand bekamen (das Kürzel steht für die Linksform von Dihydroxyphenylalanin, abgekürzt DOPA oder Dopa). Zu verdanken ist dies großenteils den grundlegenden Forschungen sowie klinischen Beobachtungen und Studien von Walther Birkmayer am Pflegeheim der Stadt Wien im Stadtteil Lainz, Oleh Hornykiewicz an der Universität Wien, Theodore Sourkes und Andre Barbeau an der McGill-Universität in Montreal und George Cotzias an der Rockefeller-Universität in New York.

Ihnen und anderen ging es darum, speziell den festgestellten Mangel an Dopamin im Gehirn von Parkinson-Patienten auszugleichen. Sie wußten, daß Nervenzellen zur Herstellung des Transmitters die Aminosäure Tyrosin in die Vorstufe L-Dopa und diese dann in Dopamin umwandeln. Dopamin selbst kann nicht als Medikament verwendet werden, weil es die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert (dieses Netzwerk spezialisierter Blutgefäße bestimmt, welche Substanzen aus ihm in das Zentralnervensystem übertreten). L-Dopa hingegen durchdringt sie ohne weiteres und wird dann von den noch verbliebenen dopamin-produzierenden Neuronen des Schwarzen Kerns aufgenommen und durch eine Decarboxylase enzymatisch in den Transmitter umgewandelt. Ein ähnliches Enzym existiert auch außerhalb des Gehirns. Um eine vorzeitige Umwandlung wie auch Nebenwirkungen im übrigen Organismus zu unterdrücken, verabreicht man deshalb L-Dopa zusammen mit einem Decarboxylase-Hemmer, der nicht in das Gehirn eindringt.

Das bei seiner Einführung hochgelobte Mittel entpuppte sich mit der Zeit jedoch als alles andere als die erwartete Patentlösung zur Bekämpfung der Symptome. Nach etwa vier bis fünf Jahren werden viele Patienten allmählich unempfindlicher gegenüber der Substanz, deren Wirkdauer im Organismus auch kürzer und kürzer wird. Außerdem nehmen bei vielen die Nebenwirkungen zu – darunter psychische Störungen, Schwindel beim Aufstehen, Übelkeit und das schwer beeinträchtigende On-off-Phänomen, bei dem unvorhersehbar Episoden bewegungsloser Starre mit solchen normaler oder unwillkürlicher Bewegung wechseln. Mittlerweile stehen – länger wirksame – L-Dopa-Depotpräparate zur Verfügung, sowie solche, die eher so wirken, als wäre ausreichend Transmitter freigesetzt worden; einige dieser unerwünschten Effekte werden damit auf ein Mindestmaß verringert.

Die Einsicht, mit L-Dopa keine Patentlösung zu haben, hatte Wissenschaftler umgehend nach zusätzlichen Therapeutika suchen lassen. Um 1974 begannen Donald B. Calne und seine Mitarbeiter an den amerikanischen Nationalen Gesundheitsinstituten in Bethesda (Maryland) aufgrund ihrer Untersuchungen, Patienten mit Pharmaka zu behandeln, die gleichsinnig wie Dopamin wirken. Mit diesen Dopamin-Agonisten läßt sich das Wechselbad an motorischer Kontrolle (die Dyskinesien) größtenteils vermeiden, wie es bei Langzeitanwendung von L-Dopa auftritt. Allerdings sind die Mittel teurer und können ihrerseits unerwünschte Folgen haben, ähnlich denen unter L-Dopa-Therapie.

Unsere eigenen Arbeiten gipfelten 1975 in der Einführung von Selegilin (auch als L-Deprenyl bezeichnet) zur Behandlung der Parkinson-Symptome. Diese Substanz, ursprünglich von Joseph Knoll an der Semmelweis-Universität in Budapest (Ungarn) entwickelt, hatte bei der damit beabsichtigten Therapie der Depression versagt und war nahezu in Vergessenheit geraten. Sie kann beim Menschen den Abbau von Dopamin blockieren und es dadurch im Streifenkörper verfügbar halten. Enzymatisch abgebaut wird der Transmitter teils in den ihn produzierenden Nervenzellen (etwa wenn er aus seinen Speichern entweicht), teils in den Astrocyten. Diese nicht-neuronalen Zellen beseitigen das in ihrer Umgebung freigesetzte Dopamin. Selegilin hemmt nur den darin vorhandenen Untertyp des abbauenden Enzyms: die Monoamin-Oxidase B (MAO B).

Das Pharmakon hat einige sehr attraktive Eigenschaften (obwohl es ebenfalls kein ideales Medikament ist). Zum Beispiel verstärkt es die Wirkungen von L-Dopa, so daß man dessen Dosis verringern kann. Selegilin umgeht zudem die Gefahren verwandter MAO-Hemmer. Solche Mittel waren die ersten weltweit eingesetzten Antidepressiva, hatten sich aber in Verbindung mit Tyramin enthaltenden Nahrungsmitteln wie etwa Käse als lebensgefährlich erwiesen. Dieses stark blutdrucksteigernde Amin wird normalerweise von der in Organen außerhalb des Gehirns reichlich vorkommenden Monoamin-Oxidase A abgebaut. Selegilin haben wir unter anderem nur deshalb auf seine Eignung als Parkinson-Medikament zu prüfen begonnen, weil Tierversuchen zufolge bei ihm dieser sogenannte Cheese-Effekt wohl nicht zu befürchten war.

Einige unserer frühen Befunde deuteten darauf hin, daß Selegilin Parkinson-Patienten vor dem Verlust ihrer noch verbliebenen dopamin-produzierenden Neuronen schützen könnte, was es besonders interessant macht. In einer großen, vor mehreren Jahren in den USA durchgeführten Studie (bekannt unter dem Namen DATATOP) ließ sich zwar ein solcher Nutzen weder bestätigen noch widerlegen, aber die Erkenntnisse tierexperimenteller Forschung sprechen weiterhin sehr stark dafür. Gleich ob sich nun Selegilin selbst als protektiv erweist oder nicht – bereits das Verfolgen dieser Möglichkeit hat zumindest zwei vorteilhafte Ergebnisse erbracht. Es gab Anstoß zur Entwicklung neuartiger Enzym-Hemmstoffe, die zur Behandlung nicht nur der Schüttellähmung, sondern auch der Alzheimer-Krankheit und der Depression in Frage kommen. Und es hat viele Parkinson-Forscher zur Suche nach andersartigen Pharmaka veranlaßt, die auf eine ursächliche Behandlung zielen statt auf eine rein symptomatische – wie es das bloße Erhöhen der Konzentration oder Aktivität von Dopamin im Streifenkörper ist. Dieses herkömmliche Vorgehen kann eine weitere Degeneration der Neuronen nicht verhindern.


Schlüsselrolle für Radikale

Der beste Weg, die Nervenzellen vor dem Untergang zu bewahren, wäre natürlich, einen oder mehrere der Schlüsselschritte des Prozesses (oder der Prozesse) zu blockieren, der in ihrer Zerstörung gipfelt. Dazu muß man diese Etappen freilich erst einmal identifiziert haben. Im Fall der Parkinson-Krankheit deuten die zusammengetragenen Hinweise stark darauf hin (auch wenn sie es nicht beweisen), daß die betroffenen Neuronen großenteils deshalb dem Untergang geweiht sind, weil sich enorme Mengen hochreaktiver freier Radikale ansammeln (Bild 6). Das sind Moleküle mit mindestens einem ungepaarten Elektron. Dadurch neigen sie dazu, anderen Molekülen Elektronen zu entreißen. Sie wirken dann als Oxidantien. Im Körper können Radikale alles, auf das sie treffen, schädigen – seien es fetthaltige Zellmembranen, genetisches Material oder wichtige Proteine (Bild 7). Nicht minder beunruhigend ist, daß ein Radikal, indem es einem anderen Molekül ein Elektron entreißt, eine Kettenreaktion auslöst, in deren Verlauf oft viele weitere Radika-le entstehen. Und das verstärkt die Zerstörung.

Die Idee, oxidative Vorgänge könnten für die Parkinson-Krankheit mitverantwortlich sein, stammt aus den siebziger Jahren. Aufgebracht hatten sie erstmals Gerald Cohen und Richard E. Heikkila von der Mount Sinai Medical School in New York. Ihnen war aus Untersuchungen anderer Forscher bekannt, daß ein gelegentlich in wissenschaftlichen Experimenten benutztes synthetisches Toxin bei Tieren Parkinson-Symptome verursacht, weil es dopamin-produzierende Neuronen im Schwarzen Kern absterben läßt. Cohen und Heikkila entdeckten, worauf die neurotoxische Wirkung beruht: Der Stoff induziert die Bildung von mindestens zwei Typen freier Radikale.

Einer der direktesten Belege für die Beteiligung freier Radikale an der menschlichen Erkrankung lieferte die Untersuchung des Gehirns verstorbener Patienten. Wir und andere Forscher haben im Schwarzen Kern gewissermaßen nach hinterlassenen Fingerabdrücken gefahndet. Hierzu wird das Ausmaß spezifischer chemischer Veränderungen erfaßt, wie Radikale sie bekanntermaßen an Zellbestandteilen bewirken. Viele dieser Abweichungen waren in den entnommenen Gehirnen stark ausgeprägt. Beispielsweise fanden wir signifikant erhöhte Konzentrationen von Verbindungen, die sich bei der Oxidation fetthaltiger Bestandteile von Zellmembranen bilden.

Indirekte Hinweise gibt es ebenfalls reichlich. Der Teil des Schwarzen Kerns, der bei Parkinson-Patienten zerstört ist, enthält abnorm hohe Konzentrationen von Substanzen, welche die Bildung freier Radikale begünstigen. (Ein bemerkenswertes Beispiel hierfür, das wir eingehend untersucht haben, ist Eisen.) Zugleich ist der Gehalt an Antioxidantien im Gewebe ungewöhnlich niedrig. Solche Moleküle neutralisieren freie Radikale oder verhindern ihre Entstehung.

Ferner haben Heinz Reichmann und einer von uns (Riederer) von der Universität Würzburg bereits im April 1989 bei den beeinträchtigten Neuronen erstmals Einbußen in der enzymatischen Aktivität eines Proteinkomplexes festgestellt, der in den Mitochondrien vorkommt. Dies sind die Kraftwerke der Zellen. Sie erzeugen Energie, die Zellen für viele Zwecke brauchen, darunter zum Ausschleusen von Calcium und anderen Ionen, die oxidative Reaktionen begünstigen können. Arbeitet Komplex I, so seine Bezeichnung, fehlerhaft, geht die Energieerzeugung zurück, und die Konzentration an freien Radikalen steigt, während die einiger Antioxidantien fällt. All dies kann dann ineinandergreifend die oxidative Belastung verstärken, ebenso jegliche anderen zellulären Fehlfunktionen, die aus Energiemangel entstehen.


Aufschlußreicher Drogenunfall

Welche Folge von Ereignissen könnte für oxidative Schäden und damit zusammenhängende Veränderungen im Gehirn von Parkinson-Kranken verantwortlich sein? Verschiedene Vorstellungen sind entwickelt worden. Eine der ersten ergab sich aus Erkenntnissen über die sogenannten "erstarrten Süchtigen" (Bild 8).

Im Jahre 1982 bekam J. William Langston, damals als junger Neurologe an der Universität Stanford (Kalifornien) tätig, mehrere Heroinabhängige als Patienten, die plötzlich fast völlig bewegungsunfähig geworden waren, nachdem sie sich sogenanntes synthetisches Heroin gespritzt hatten. Es war, als hätte sich über Nacht eine schwere Parkinson-Krankheit entwickelt.

Wie konnte die Droge diesen Effekt verursacht haben? Ein Toxikologe verwies ihn auf einen früheren Bericht über einen ähnlichen Fall in Bethesda (Maryland). Hier war ein ebenfalls drogenabhängiger Medizinstudent durch eine selbst hergestellte Charge des synthetischen Opiats Meperidin (heute Pethidin genannt) gelähmt worden; sie enthielt, wie Irwin J. Kopin und Sanford Markey an den Nationalen Gesundheitsinstituten festgestellt hatten, eine Verunreinigung namens MPTP, und diese hatte dopamin-produzierende Zellen des Schwarzen Kerns zerstört. Langston erfuhr dann, daß die von seinen Patienten genommene Droge ebenfalls MPTP enthielt. Sein Verdacht, der Parkinsonismus der Süchtigen rühre daher, hat sich in der Folge bestätigt.

Seither hat die Untersuchung der Frage, auf welche Weise MPTP dopamin-reiche Neuronen schädigt, auch das Verständnis des Krankheitsprozesses im allgemeinen erweitert und zumindest einen Weg aufgedeckt, über den theoretisch irgendein ähnliches häufigeres natürliches Toxin die klassische Parkinson-Krankheit auslösen könnte.

MPTP wäre, wie man nun weiß, an sich harmlos, würde es den Organismus unverändert verlassen. Gewissermaßen scharf gemacht wird es erst nach Übertritt ins Gehirn und Aufnahme in Astrocyten: Sie schleusen die Substanz in ihre Mitochondrien ein und wandeln sie – mittels ihrer Monoamin-Oxidase B – in ein reakionsfreudigeres Molekül um. Dieses MPP+ wird wieder freigesetzt, von dopamin-produzierenden Neuronen des Schwarzen Kerns aufgenommen und damit für sie erst zur Gefahr. Ein Teil dieser Erkenntnisse stammt aus Studien mit Selegilin an Affen: Der Monoamin-Oxidase-B-Hemmstoff verhinderte die Umwandlung zu MPP+ – Parkinsonismus trat dann nicht auf.

Das bei fehlendem Schutz frei werdende MPP+ tritt in die Nervenzellen des Schwarzen Kerns ein, gelangt in die Mitochondrien weiter und hemmt deren Komplex I. Die Folgen sind – wie erwähnt – Energiemangel, vermehrte Bildung freier Radikale und absinkende Aktivität von Antioxidantien und deshalb schließlich oxidative Schäden der Neuronen.

Theoretisch könnte also eine MPTP-ähnliche Verbindung, gleich ob körpereigen oder von außen aufgenommen, über einen derartigen Mechanismus die Parkinson-Krankheit verursachen. Viele Wissenschaftler haben danach gesucht – mit wenig Erfolg. Zuletzt beispielsweise haben bestimmte Verbindungen im Gehirn, die Beta-Carboline, viel Aufsehen erregt, aber ihre Konzentration ist dort offenbar sehr gering – vielleicht zu niedrig, als daß sie alleine für das Leiden verantwortlich sein könnten. Im Rahmen des deutschen Forschungsschwerpunkts "Morbus Parkinson und andere Basalganglienerkrankungen" wurden zumindest für das Beta-Carbolin TaClo erst kürzlich Eigenschaften nachgewiesen, wie man sie für eine die Parkinson-Krankheit auslösende Substanz theoretisch fordert. Diese vom zuständigen Bundesministerium geförderte Verbundforschung umfaßt Arbeitsgruppen in Dresden, Göttingen, Marburg, Würzburg und Wien, die Wolfgang Wesemann von der Universität Marburg koordiniert. Nachdem sich aber trotz jahrelanger Suche noch keinerlei Toxin mit der normalen Form der Erkrankung beim Menschen in Verbindung bringen läßt, dürften andere Hypothesen über die Ereignisse, aus denen der oxidative Stress bei den Patienten resultiert, einstweilen eher zutreffen.


Überaktive Immunzellen?

Ein sehr sinnvoll erscheinendes Konzept setzt die Mikroglia – die Immunzellen des Gehirns – an einen ganz frühen Punkt des pathologischen Geschehens. Es fußt teilweise auf der Beobachtung, daß im Schwarzen Kern von Parkinson-Patienten die Mikrogliazellen oft ungewöhnlich aktiv sind. Entdeckt haben dies Patrick L. McGeer von der Universität von British Columbia in Vancouver (Kanada) und japanische Wissenschaftler um Toshiharu Nagatsu von der Universität Nagoya in Zusammenarbeit mit unseren Gruppen. Im allgemeinen schiebt der Organismus einer solch hohen Aktivität einen Riegel vor, weil die Zellen dann freie Radikale produzieren und auch sonst ein für Neuronen ziemlich schädliches Verhalten an den Tag legen (Spektrum der Wissenschaft, Januar 1996, Seite 80). Wenn aber irgend etwas, vielleicht eine abnorme Zunahme bestimmter Cytokine (immunologischer Botenstoffe), im Schwarzen Kern diese Zügelung unterliefe, könnten dessen Nervenzellen sehr wohl in Mitleidenschaft gezogen werden.

Über welche Wege dort aktivierte Mikroglia insbesondere in den dopamin-produzierenden Nervenzellen oxidative Schäden anrichten könnte ergibt sich aus Untersuchungen verschiedener Arbeitsgruppen. In die meisten Reaktionsketten war das freie Radikal Stickstoffmonoxid verwickelt, das zum Beispiel überaktive Mikrogliazellen herstellen. Es kann aus ihnen entweichen, in umliegende Neuronen eindringen und an Reaktionen mitwirken, durch die weitere Radikale entstehen und Innenstrukturen der Zellen zerstören (Spektrum der Wissenschaft, Juli 1992, Seite 72). Ferner vermag es selbst den Komplex I in den Mitochondrien zu hemmen und dadurch die gleichen oxidativen Schäden hervorzurufen wie ein MPTP-artiges Toxin.

Als wäre dies noch nicht genug, sind unseren Untersuchungen nach sowohl Stickstoffmonoxid als auch das ebenfalls von Mikrogliazellen abgegebene Superoxid-Radikal (chemisch korrekt: Hyperoxid-Radikal) imstande, Eisen aus seinen Speichern im Gehirn freizusetzen – was zusätzliche oxidative Kaskaden auslöst. Wie wir nämlich ferner festgestellt haben, kann Eisen gleich welcher Herkunft mit Dopamin und dessen Abkömmlingen in den Neuronen auf mindestens zweierlei Weise reagieren und dabei die Konzentrationen freier Radikale weiter erhöhen.

Zum einen hilft Eisen dem Dopamin, sich selbst zu einem Produkt zu oxidieren, das die Zellen des Schwarzen Kerns zum Aufbau ihres dunklen Pigments, des Neuromelanins, verwenden. Bei niedrigem Eisengehalt wirkt Neuromelanin als Antioxidans, wird aber selbst zum Oxidans und trägt zur Bildung freier Radikale bei, wenn es Übergangselemente, vor allem Eisen, angereichert hat. Für die Möglichkeit, dieser Effekt trage zur Parkinson-Krankheit bei, spricht unser zusammen mit Kurt Jellinger am Krankenhaus der Stadt Wien (Lainz) erhobener Befund, daß das Pigment im Gehirn verstorbener Patienten stärker als normal, im Vergleich zu Kontrollen, Eisen gebunden hat.

Eisen unterbricht aber auch die normale Reaktionsfolge, in der Neuronen und Gliazellen Dopamin gewöhnlich in eine inaktive Substanz und Wasserstoffperoxid umwandeln, das anschließend zu Wasser umgesetzt wird. In Gegenwart von freiem Eisen wird das Wasserstoffperoxid statt dessen unter anderem zu reaktionsfähigen Hydroxylradikalen abgebaut.

Der Umstand, daß Dopamin unfreiwillig die Bildung freier Radikale fördert, könnte erklären helfen, warum die es produzierenden Neuronen besonders gefährdet sind, durch oxidative Schäden zugrunde zu gehen. Ausgesprochen empfindlich scheinen zwei ihrer Moleküle zu sein: der Dopamin-Rücktransporter der Zellmembran sowie ein ähnlicher Transporter in der Membran der Dopaminspeicher; beide verlieren im Verlauf der Krankheit an Funktionsfähigkeit. Die unfreiwillig geförderte Radikalbildung schürte auch den Verdacht, L-Dopa, das den Dopamin-Spiegel erhöht und die Symptome lindert, würde auf lange Sicht ausgerechnet die Neuronen des Schwarzen Kerns schädigen. Darüber wird noch heftig debattiert, wenngleich wir diese Besorgnis für überzogen halten.

Alles in allem könnte somit überaktive Mikroglia den oxidativen Tod von dopamin-produzierenden Neuronen hervorrufen, indem sie mit der Produktion von Stickstoffmonoxid mehrere zerstörerische Reaktionswege initiiert. Und Eisen, durch Stickstoffmonoxid oder andere freie Radikale in dem Gebiet freigesetzt, könnte das Zerstörungswerk verstärken. Wie erwähnt, verfügen Hirnzellen zwar durchaus über Radikalfänger sowie über Reparaturenzyme für oxidative Schäden. Aber die Schutzsysteme sind weniger umfassend als jene in anderen Körperregionen und offenbar nur schlecht für einen abnorm vehementen Angriff von Oxidantien gerüstet. Wenn demnach die geschilderten Prozesse im Schwarzen Kern erst einmal in Gang gekommen sind, dürften mit der Zeit immer mehr seiner Neuronen schwinden, bis schließlich die Symptome der Parkinson-Krankheit auftreten und sich verschlimmern.

Tatsächlich wäre jeder Auslöser krankheitsfördernd, der in dieser Region die Stickstoffmonoxid-Produktion oder die Eisenfreisetzung steigert oder die Aktivität von Komplex I herabsetzt. So besagt eine nicht minder plausible Hypothese wie die mikrogliale, daß diese Steigerung angeregt werden könnte durch eine übermäßige Ausschüttung von Glutamat aus Nervenendigungen im Streifenkörper oder im Schwarzen Kern oder in beiden. Eine Überaktivität dieses Neurotransmitters würde dann die gleiche zerstörerische Kaskade in Gang setzen können, wie im Falle der Mikroglia postuliert. Eine übermäßige Freisetzung von Glutamat hat man auch mit anderen Schädigungen im Gehirn in Verbindung gebracht, etwa mit solchen nach einem Schlaganfall. Niemand weiß freilich bislang, ob glutamat-produzierende Neuronen bei der Parkinson-Krankheit überaktiv sind, aber indirekte tierexperimentelle Hinweise legen es nahe.

Weitere Fragen sind ebenfalls offen. So ist nicht klar, ob das Leiden bei verschiedenen Individuen auf unterschiedliche Weise entsteht. Genau wie der Motor eines Autos aufgrund diverser Fehler aussetzen kann, sind oxidative oder andere Schäden an Neuronen des Schwarzen Kerns vermutlich durch eine Anzahl verschiedenartiger Prozesse möglich. Es gibt auch noch wenig Anhaltspunkte für die primären Ursachen der Parkinson-Krankheit – wie zum Beispiel für Auslöser, die etwa Cytokin-Konzentrationen erhöhen oder glutamat-ausschüttende Zellen überaktiv machen könnten. Trotz aller Lücken hat die laufende Forschung interessante Ideen für neue Therapien erbracht, die auf eine Hemmung der Oxidation oder anderweitigen Schutz von Nervenzellen abzielen.


Therapeutische Optionen

Wenn die diskutierten Szenarien einzeln oder gemeinsam tatsächlich zutreffen, so darf man mit gutem Grund erwarten, daß Substanzen, die entweder die Ausschüttung von Glutamat im Schwarzen Kern beziehungsweise im Streifenkörper hemmen oder einen darauf ansprechenden molekularen Rezeptor blockieren, zumindestens bei einigen Patienten die Nervenzellen schützen würden. Die eigentliche Herausforderung besteht nun darin, Verbindungen zu finden, welche die Blut-Hirn-Schranke passieren und die gewünschten Effekte haben, ohne gleichzeitig andere Neuronen zu beeinträchtigen oder schwere Nebenwirkungen zu verursachen. Erst kürzlich hat Johannes Kornhuber mit einem von uns (Riederer) an der Universität Würzburg gezeigt, daß Amantadin, ein seit langem verwendetes Anti-Parkinson-Mittel mit vordem unklarem Wirkmechanismus, die Glutamat-Effekte verhindern kann, indem es einen Rezeptor hemmt. Vielleicht erweist es sich als protektiv. Mit einem weiteren Rezeptor-Blocker – Dextromethorphan – werden an den amerikanischen Nationalen Gesundheitsinstituten derzeit klinische Studien durchgeführt.

Eine Schutzwirkung ist ferner zu erwarten, wenn Stoffe andere Vorgänge der Reaktionskette stoppen, welche die ursprünglichen Auslöser in Gang gesetzt haben. In Betracht kommen Eisen-Chelatoren (die Eisen abfangen und dadurch viele oxidative Reaktionen abblocken), Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Bildung sowie Antioxidantien. Für solche Substanzen wurde bereits im Tierversuch belegt, daß sie dopamin-produzierende Neuronen des Schwarzen Kerns vor dem oxidativen Tod schützen können. Andererseits hat die erwähnte DATATOP-Studie am Menschen, die Zweifel an der protektiven Wirkung von Selegilin aufwarf, auch das Antioxidans Vitamin E als unwirksam befunden. Es hat aber möglicherweise nur deshalb versagt, weil sehr wenig davon die Blut-Hirn-Schranke passiert oder weil die getesteten Dosierungen zu niedrig waren. Hirngängige Antioxidantien verdienen untersucht zu werden; zumindest eines wird an den amerikanischen Nationalen Gesundheitsinstituten derzeit klinisch erprobt.

Unabhängig von der Ursache der neuronalen Zerstörung dürften Stoffe, die eine Regeneration neuronaler Strukturen begünstigen, ebenfalls hilfreich sein. Tierversuche lassen vermuten, daß solche biologischen Substanzen – wie der von Gliazellen stammende neurotrophe Faktor (GDNF; nach englisch glial-derived neurotrophic factor) – im menschlichen Gehirn wirksam sein könnten. Forscher an mehreren amerikanischen und europäischen Einrichtungen erproben derzeit ein direktes Einbringen ins Gehirn von Patienten. Ebenso wird versucht, kleinere Moleküle zu finden, die sich bequemer – als Tablette oder Injektion – verabreichen lassen und dennoch im Gehirn neuronale Wachstumsfaktoren und neuronales Wachstum aktivieren. Eine Substanz, Rasagilin, hat sich – wie schon früher niedrig dosiertes Selegilin – in Tierversuchen als vielversprechend erwiesen und wird jetzt am Menschen geprüft.

Einige Studien deuten darauf hin, daß Nikotin im Tabakrauch einen protektiven Effekt haben könnte; ähnliche Wirkstoffe werden inzwischen im Labor auf ihr Potential untersucht. Patienten sei aber dringend abgeraten, deshalb mit dem Rauchen anzufangen; die Daten der Studien sind nicht eindeutig, und die Risiken des Rauchens überwiegen wahrscheinlich jeden hypothetischen Nutzen für die Verlangsamung des Krankheitsprozesses.

Fortschritte sind auch bei der Erforschung neurochirurgischer Strategien zu verzeichnen. Ein Ansatz, an dessen Vervollkommnung gearbeitet wird, ist die Transplantation dopamin-produzierender Zellen. Einigen Patienten ist damit geholfen worden, aber die Ergebnisse sind uneinheitlich und die verfügbaren Zellen, weil sie aus abgetriebenen Feten stammen, viel zu rar für eine ethisch vertretbare breite Anwendung. Zudem könnten die gleichen Prozesse, welche die ursprünglichen Hirnzellen zerstörten, auch die neuen mit der Zeit vernichten.

Ein weiterer Ansatz ist etwa die chirurgische Ausschaltung bestimmter Unterareale des Gehirns, die infolge des unzureichenden Dopamin-Einflusses abnorm funktionieren. Früher konnte man damit nur dem Tremor, dem Zittern, begegnen. Inzwischen sind die Methoden wesentlich verfeinert worden; und durch eine neuartige Elektrostimulation des Gehirns lassen sich gezielt auch gewisse andere Symptome wie die Starrheit der Muskeln auf Knopfdruck beeinflussen.

Oberstes Ziel einer künftigen Therapie muß letztlich sein, den Krankheitsprozeß lange vor Auftreten der Symptome zu erkennen und so rechtzeitig einzugreifen, daß die den Beschwerden und Behinderungen der Patienten zugrundeliegenden Zerstörungen im Gehirn verhindert werden. Niemand kann sagen, wann die Früherkennung und Neuroprotektion Realität werden, aber wir wären nicht überrascht, an beiden Fronten in den nächsten Jahren große Fortschritte zu sehen.

Literaturhinweise

- Emerging Strategies in Parkinson's Disease. Herausgegeben von H. L. Klawans. Sonderheft von Neurology, Band 40, Heft 10, Supplement 3, Oktober 1990.

– Iron-Melanin Interaction and Parkinson's Disease. Von M. B. H. Youdim, D. Ben Shacher und P. Riederer in: News in Physiological Science, Band 8, Seiten 45 bis 49, Februar 1993.

– Altered Brain Metabolism of Iron as a Cause of Neurodegenerative Diseases? Von M. Gerlach, D. Ben Shacher und M. B. H. Youdim in: Journal of Neurochemistry, Band 63, Heft 3, Seiten 793 bis 807, September 1994.

– Neurodegeneration and Neuroprotection in Parkinson's Disease. Herausgegeben von C. W. Olanow, P. Jenner und M. B. H. Youdim. Academic Press, 1996.


Aus: Spektrum der Wissenschaft 3 / 1997, Seite 52
© Spektrum der Wissenschaft Verlagsgesellschaft mbH