Menschen können sehr verschieden auf Medikamente reagieren. Entsprechend lang sind oft die Listen möglicher Nebenwirkungen in den Packungsbeilagen. Meist liegt es an genetischen Unterschieden, dass einige Patienten ein Präparat gut vertragen, andere dagegen – im harmlosesten Fall – über Kopfschmerzen oder Übelkeit klagen.

Welche Gene die Verträglichkeit eines bestimmten Arzneimittels beeinflussen, ist aber nur in den seltensten Fällen bekannt. Daher lässt sich das Risiko eines einzelnen Patienten gewöhnlich nicht ermitteln, und der Arzt kann sich nur an Wahrscheinlichkeitsprognosen orientieren, wenn er ein Medikament verordnet. Einige der unerwünschten Begleiteffekte sind sehr selten, da die verantwortlichen Mutationen nur bei wenigen Personen auftreten. Andere kommen dagegen häufig vor. In diesem Fall ist es wichtig, die betroffene Bevölkerungsgruppe möglichst exakt zu ermitteln. Das geschieht im Verlauf von Studien, die der Zulassung eines Arzneimittels vorausgehen.

Bei diesen Kontrollen werden die Probanden üblicherweise nach Aussehen und Herkunft in die ethnischen Gruppen "Schwarze", "Asiaten" und "Europäer" – im Sinn von hellhäutig – eingeteilt. So kann man feststellen, ob in einer der Populationen ein erhöhtes Unverträglichkeitsrisiko besteht, und dies später in der klinischen Praxis berücksichtigen.

Jüngste Forschungsergebnisse von James F. Wilson und seinen Mitarbeitern am University College in London zeigen nun allerdings, dass eine Einteilung über so genannte Mikrosatelliten-DNA-Marker zu wesentlich präziseren Aussagen über gruppenspezifische Nebenwirkungen führen würde (Nature Genetics, Bd. 29, S. 265). Bei Mikrosatelliten handelt es sich um DNA-Abschnitte, die im Unterschied zu den Genen keine Bauanleitung für irgendein Protein enthalten; ob sie überhaupt eine Funktion haben und welche oder ob es sich nur um angehäuften DNA-Müll in unserem Erbgut handelt, ist noch unklar. Jedenfalls variiert die Länge einander entsprechender Mikrosatelliten innerhalb der Bevölkerung ziemlich stark.

Dies kann dazu dienen, die genetische Verwandtschaft zwischen Individuen festzustellen, und wird unter anderem für Vaterschaftstests ausgenutzt. Je mehr Mikrosatelliten bei zwei Personen eine ähnliche Länge haben, desto genauer dürfte ihr Genom insgesamt übereinstimmen. Mit einem gröberen Raster gelingt es auf diese Weise auch, eine Population mit gleicher Abstammung und somit ähnlichem genetischen Erbe vom Rest der Bevölkerung abzugrenzen.

Für eine Mikrosatelliten-Analyse wird zunächst eine Blutprobe genommen und daraus DNA gewonnen. Mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) lassen sich dann – durch Auswahl entsprechender "Primer" (einer Art Mustervorlage der zu kopierenden DNA-Abschnitte) – die gewünschten Mikrosatelliten vervielfachen und analysieren. Die so ermittelten Längen ergeben ein charakteristisches Verteilungsmuster oder Profil. Computerprogramme können die Mikrosatelliten-DNA-Profile mehrerer Personen vergleichen und ihre Ähnlichkeit bewerten.

Ethnisches Raster zu grob

Wilson und seine Mitarbeiter untersuchten 39 Mikrosatelliten im Genom von 354 Männern aus acht Populationen (südafrikanische Bantu, Äthiopier, Afro-Kariben, Chinesen, Neuguineer, Norweger, Armenier und Juden europäischer Abstammung). Indem sie Teilnehmer mit ähnlichen genetischen Daten zusammenfassten, erhielten sie schließlich vier klar unterscheidbare Gruppen.

Dabei gab es einige Überraschungen. Beispielsweise zeigten nur 24 Prozent der Äthiopier gemeinsame Merkmale mit den Bantu und den meisten Afro-Kariben. Dagegen gehören 62 Prozent in dieselbe Gruppe wie die Mehrzahl der Norweger, Juden und Armenier. Nach den gängigen Kriterien bei pharmazeutischen Studien würden aber alle einfach als "Schwarze" gelten. Ebenso splitten sich Chinesen und Neuguineer, die traditionell als "Asiaten" in einen Topf geworfen werden, in zwei fast vollkommen getrennte Fraktionen auf.

Aber reagieren die so ermittelten vier genetischen Gruppen auch verschieden auf Medikamente? Um das zu überprüfen, betrachteten Wilson und seine Kollegen sechs Gene für Enzyme, die Arzneimittel abbauen, und untersuchten, wie häufig normale und mutierte Varianten davon jeweils vorkommen. Wie sich zeigte, differiert bei fünf der sechs ausge-wählten Erbfaktoren die Verbreitung von Mutanten deutlich zwischen den vier Gruppen. Ein Beispiel ist das Gen für die N-Acetyltransferase 2 (NAT2). Dieses Enzym entgiftet Substanzen wie Coffein und das Antibiotikum Isoniazid.

In den vier DNA-Marker-Gruppen beträgt der Anteil mutierter NAT2-Gene 17, 33, 46 und 74 Prozent. Ihre Mitglieder würden also, statistisch gesehen, deutlich verschieden auf ein Medikament reagieren, das von NAT2 abgebaut wird. Angehörige der Gruppe, in der NAT2-Mutationen mit 74 Prozent extrem häufig auftreten, wären für Nebenwirkungen dieser Substanzen besonders anfällig.

Somit scheint das Mikrosatelliten-Profil eines Menschen tatsächlich dessen pharmazeutisch relevante Genausstattung widerzuspiegeln. Aber ist es auch der gängigen ethnischen Einteilung überlegen? Um das zu testen, gruppierte Wilsons Team die Versuchspersonen auch nach dem üblichen Raster ("Schwarze": Bantu, Äthiopier und Afro-Kariben; "Asiaten": Chinesen und Neuguineer; "Europäer": Norweger, Armenier und Juden). Das Ergebnis war eindeutig: Die Mutanten der sechs untersuchten Gene verteilen sich wesentlich gleichförmiger über die drei ethnischen als über die vier genetischen Gruppen. Das verwischt die unterschiedlichen Fähigkeiten zur Arzneimittelentgiftung in der Bevölkerung in einem Maße, dass sie oft gar nicht mehr nachweisbar sind.

Besonders krass ist der Fall des Enzyms NAD(P)-Chinon-Oxidoreductase. Wie das genetische Verfahren zeigte, haben 53 Prozent der Chinesen, aber nur 11 Prozent der Neuguineer eine Mutation im betreffenden Gen. Da sie bei der eth-nischen Einteilung jedoch als "Asiaten" zusammengefasst werden, ist dieser Un-terschied nicht mehr erkennbar. Im Endeffekt wird das Nebenwirkungsrisiko bei den Chinesen grob unterschätzt und bei den Neuguineern drastisch überbewertet.

Erhöhter Aufwand lohnt sich

Somit sind ethnische Merkmale wie Hautfarbe und Herkunft als Anhaltspunkte für die Reaktion eines Patienten auf ein Medikament den Mikrosatelliten-DNA-Markern klar unterlegen. Eine Umstellung auf dieses Klassifizierungssystem wäre allerdings mit zusätzlichem Aufwand verbunden. Bisher erfolgte die ethnische Einordnung von Teilnehmern pharmazeutischer Studien und von Pati-enten in der klinischen Praxis einfach mit Hilfe von Fragebögen. Stattdessen müsste nun ein Bluttest zur Bestimmung der DNA-Merkmale durchgeführt werden.

Die dadurch verursachten Mehrkosten hängen letztlich von der Anzahl der untersuchten Mikrosatelliten ab: Grob geschätzt, fallen für jeden einzelnen 80 bis 100 Euro an. Wahrscheinlich lässt sich die in der Studie verwendete Anzahl jedoch von 39 auf weniger als zehn Mikrosatelliten reduzieren. Dadurch dürfte sich – inklusive der fixen Laborkosten – ein Preis von rund 1000 Euro für eine Analyse ergeben. Das hört sich erst einmal hoch an, ist im Verhältnis zu den enormen Summen, die eine Arzneimittel-Studie insgesamt verursacht, aber durchaus vertretbar. Ähnlich sieht es in der klinischen Praxis aus. Selbstverständlich würden nur solche Patienten getestet, die über lange Zeit ein Präparat einnehmen müssen, für das abweichende Reaktionen innerhalb der verschiedenen genetischen Gruppen festgestellt wurden.

Vor allem bei Medikamenten mit potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen erscheint jede Verbesserung der gängigen Beurteilungsmethoden sinnvoll. Risikoärmere und individuell passendere Arzneimittel sollten den damit verbundenen höheren Aufwand rechtfertigen.

Aus: Spektrum der Wissenschaft 6 / 2002, Seite 23
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