Äußerlich sehen wir von vorn betrachtet annähernd symmetrisch aus: Jede Struktur der einen Körperhälfte hat ein Gegenstück auf der anderen Seite, wenn man sich eine Linie vom Scheitel abwärts denkt. Mit den inneren Organen ist das anders. Einige sind nur auf einer Seite vorhanden oder zu einer Seite hin deutlich größer. Auch manche doppelten Organe sind rechts und links nicht gleich – beispielsweise besitzt der rechte Lungenflügel drei Lappen und der linke nur zwei. Der Dickdarm krümmt sich entgegen dem Uhrzeigersinn. Und selbst manche Gehirnstrukturen treten nur in einer Hemisphäre auf.

Warum liegen die inneren Organe nicht auch symmetrisch? Und wie kommt es dazu? Auf der Suche nach einer Antwort haben Entwicklungsbiologen nun einige von den Molekülen identifiziert, die Lage, Gestalt und Orientierung der inneren Organe bestimmen. Die Ergebnisse zeigen, daß vielfältige Krankheitsbilder auftreten können, wenn diese Moleküle fehlen oder am falschen Ort gebildet werden. Wenn wir die Funktionsweise dieser Faktoren genau verstehen, ließen sich Wege finden, solche Störungen zu behandeln oder ihnen vorzubeugen.

Asymmetrisch gebaute und asymmetrisch sitzende Organe wären in der Evolution nicht entstanden, wenn dies dem Organismus nicht Vorteile gebracht hätte. Ein Beispiel dafür ist das überaus komplexe Verdauungssystem der höheren Wirbeltiere, das sich in asymmetrischen Schleifen und Schlingen in der Leibeshöhle platzsparender unterbringen läßt. Desgleichen vermag bei ihnen erst ein asymmetrisches Herz das Blut in günstiger Weise auf den Körper- und den Lungenkreislauf zu verteilen, insbesondere auch bei den warmblütigen Vögeln und Säugern. Es verfügt dann über zwei getrennte Pumpensysteme: Das rechte versorgt die Lunge, das stärkere linke den übrigen Körper.

Bei manchen Menschen liegen die inneren Organe auf der falschen Seite, ohne daß ihre Funktion beeinträchtigt wäre. Einer von etwa 8000 bis 25000 Menschen wird mit sogenanntem "Situs inversus" geboren (die normale Anordnung heißt "Situs solitus"); die Organe liegen dann nicht nur seitenverkehrt, sondern sind auch spiegelbildlich zur normalen Lage gebaut, also Herz und Magen spiegelbildlich rechts, die Leber links, und so weiter. Die Betroffenen sind gewöhnlich völlig gesund. Offenbar ist nur die Ausrichtung der Organe zueinander wichtig: Es scheint, daß im Grunde nur eine bestimmte innere Logik eingehalten sein muß.

Schlechter sieht es hingegen aus, wenn die an ungewohnter Stelle sitzenden Organe nicht spiegelbildlich zur normalen Anordnung ausgebildet sind ("Situs ambiguus"). Solche Menschen sterben oft früh an Lungen- oder Herzkomplikationen. Beim "Isomerismus" wiederum hat der Körper gewissermaßen nur zwei linke oder nur zwei rechte Hälften, zum Beispiel entweder überhaupt keine Milz oder gleich zwei. Das Herz ist dann völlig symmetrisch. Die Krankheitsbilder sind komplex und können ganz verschieden ausfallen. Aus noch ungeklärten Gründen ist linksseitiger Isomerismus weniger gravierend. Vielfach macht er gar keine Beschwerden, während ein rechtsseitiger meist schon im ersten Lebensjahr zum Tode führt.

Wissenschaftler, die über die Rechts-Links-Asymmetrie forschen, untersuchen gern die Herzentwicklung, denn das Herz reagiert von allen Organen am empfindlichsten auf Abweichungen in den komplizierten Abläufen, die für eine korrekte Anordnung der einzelnen Strukturen sorgen. Durch Beobachtungen an Herzen früher Embryonalstadien – hauptsächlich von Tieren – konnten manche der Mechanismen aufgeklärt werden, die die Rechts-Links-Asymmetrie steuern.

Alle asymmetrischen Organismen fangen als symmetrische Embryonen an. Nach allem, was man weiß, sind sämtliche Wirbeltiere in ihren frühesten Entwicklungsstadien vollständig bilateralsymmetrisch: Ihre linke Seite ist anfangs augenscheinlich ein perfektes Spiegelbild der rechten. Doch in einer bestimmten frühen Phase geschieht der Bruch – das Ebenmaß geht verloren. Das erste sichtliche Anzeichen dafür ist bei Wirbeltieren ein besonderer Vorgang in den Anfangsstadien der Herzdifferenzierung.

Das Herz entsteht aus zwei symmetrischen Zellgruppen, den beiden Herzfeldern (siehe Bild oben). Diese wachsen zusammen und bilden den zunächst noch symmetrischen Herzschlauch. Und jetzt erfolgt der entscheidende Schritt: Der Schlauch krümmt sich nach rechts, bildet also eine Schleife. Dieser Vorgang gehört zu den Schlüsselereignissen in der Herzentwicklung, denn mit ihm fällt die Entscheidung über den inneren Aufbau der beiden Pumpensysteme.

Im Jahre 1995 identifizierten die Teams um Clifford J. Tabin von der Harvard-Universität in Cambridge (US-Bundesstaat Massachusetts) und Claudio Stern von der New Yorker Columbia-Universität bei Hühnerembryonen einen der Stoffe, welche die Schleifenbildung des wachsenden Herzschlauches induzieren: ein Protein, das Genetiker spaßhaft "Sonic hedgehog" nennen (nach dem Helden eines Videofilms und nach dem englischen Wort hedgehog für Igel: Larven der Taufliege Drosophila, denen dieses Protein fehlt, sehen kugelig-stachelig aus wie zusammengerollte Igel; siehe dazu den Artikel: "Wie Arme und Beine entstehen" von Robert D. Riddle und Tabin, Spektrum der Wissenschaft, September 1999, S. 62). Die Wissenschaftler beobachteten, daß die Schleife nach rechts nur dann entsteht, wenn Sonic hedgehog ausschließlich links am Primitivknoten, einer maßgeblichen Struktur der Keimscheibe, produziert wird. (An diesem embryonalen Zellbezirk, auch Hensenscher Knoten genannt, setzt bei Hühner-Embryonen die dreidimensionale Entwicklung ein, indem einzelne Zellen der Keimscheibe zwischen andere einsinken; Säugetier-Embryonen verfügen über eine ähnliche Struktur.) Falls Sonic hedgehog aber umgekehrt nur an der rechten Seite des Primitivknotens vorkommt, biegt sich das wachsende Herz nach links.

Sonic hedgehog ist nicht allein. Bisher kennen wir an weiteren Faktoren, die bei der Herzasymmetrie mitwirken, unter anderem die Proteine "Nodal" und "Lefty" – sie tauchen ausschließlich auf der linken Seite des frühen Embryos auf – sowie "Activin bB", "Snail" und der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-8; sie erscheinen nur in der rechten Hälfte. Hierbei sind Lokalisation und Timing wichtig: Jedes dieser Proteine muß zur passenden Zeit am richtigen Ort vorkommen, dann liegen die Organe später dort, wo sie hingehören; wenn nur einer der Faktoren aus der Reihe schert, treten Fehlbildungen auf.

So auch im Hühner-Embryo: Das normale asymmetrische Herz entsteht dann, wenn Sonic hedgehog und Nodal links am Primitivknoten vorhanden sind und Activin bB rechts. Versieht man künstlich auch die rechte Seite mit Sonic hedgehog oder Nodal, kann dies die Wirkung des rechts gebildeten Activin bB übertreffen und die Herzentwicklung stören (siehe auch Kasten auf Seite 41). Nur bei etwa der Hälfte dieser Embryonen kommt dann die normale Herzwindung nach rechts zustande. Bei den übrigen krümmt sich der Herzschlauch zur Gegenseite. Diese etwa gleiche Verteilung läßt annehmen, daß die Schleifenbildung selbst von mindestens einem weiteren Faktor induziert wird. Sonic hedgehog, Nodal und Activin bB beeinflussen allein die Richtung der Krümmung. Wenn Sonic hedgehog auf beiden Seiten des Primitivknotens gebildet wird, entsteht auch Nodal beidseits. Im Embryo gibt es dann keine klaren richtungsweisenden Signale – also fällt die Entscheidung zufällig für rechts oder links.

Interessanterweise geschieht das gleiche, wenn Sonic hedgehog oder Nodal auf keiner Seite vorhanden sind. Die Wissenschaftler vermuten, daß Menschen mit Situs inversus, also seitenverkehrten Organen, oder mit Isomerismus, zwei gleichen Körperhälften, Mutationen in den Genen für die Humanversion von Sonic hedgehog und Nodal aufweisen. Genaueres ist darüber allerdings noch nicht bekannt.

Wodurch wird die asymmetrische Lage und Gestalt der anderen Organe bestimmt? Hierbei scheint ein Gen beteiligt zu sein, das kürzlich sechs Arbeitsgruppen (einschließlich meine) unabhängig voneinander identifiziert haben. Dieses Gen codiert ein Protein namens Pitx2, das ebenfalls die Krümmungsrichtung des Herzschlauchs beeinflußt. Auch Pitx2 tritt an der linken Seite des entstehenden Herzens auf. Im Unterschied zu Sonic hedgehog und Nodal wird Pitx2 aber bis in späte Embryonalphasen kontinuierlich produziert, und zwar fortwährend links von asymmetrischen Organen (siehe Bild auf S. 39).

Embryonen, denen Entwicklungsgenetiker zusätzliche Kopien des Gens von Pitx2 eingepflanzt haben, bilden entweder zwei gleiche Körperhälften aus, oder die Darmschleifen und andere Organe einschließlich des Herzens wachsen seitenverkehrt. Wahrscheinlich hängt der Ausgang von der Menge der Proteine ab. Pitx2 dürfte einer der ersten Faktoren sein, die während der Embryonalentwicklung festlegen, wo "links" sein soll. Gleiches besagen auch Eingriffe, bei denen das Gen für Pitx2 ausgeschaltet wurde. Doch die Details, wie dieses Protein und andere Moleküle die Schleifenbildung des Herzschlauches, die Windungen des Darmes und die asymmetrische Entwicklung des Gehirnes bewirken, sind noch nicht geklärt.

Offen ist des weiteren auch noch, was überhaupt den ersten Anstoß dazu gibt, daß die anfängliche Symmetrie aufgegeben wird. Was veranlaßt ursprünglich die Produktion von Sonic hedgehog, von Activin bB oder von Lefty, also die Aktivierung der entsprechenden Gene? In Frage kommt unter anderem Vitamin A (beziehungsweise seine Derivate). Wissenschaftler haben nämlich in den letzten Jahren herausgefunden, daß Vitamin A sowohl Einfluß auf die Zelltypen hat, die im Embryo gebildet werden, als auch darauf, daß eine Differenzierung in Links und Rechts, Kopf- und Schwanzende sowie Bauch- und Rückenseite erfolgt. Auch den Hintergrund hiervon verstehen die Forscher bereits teilweise.

Wie zum Beispiel meine und andere Arbeitsgruppen beobachtet haben, kann bei Nagern und Vögeln ein Überschuß an Vitamin-A-Säure die normale Asymmetrie des Herzens vereiteln (Bild links). Vermutlich stört das Vitamin-A-Derivat die Produktion wichtiger entwicklungssteuernder Proteine, etwa von Nodal, Pitx2 und Lefty. Damit die reguläre Rechts-Links-Asymmetrie zustande kommt, muß demnach anscheinend in der frühen Embryonalzeit der Vitamin-A-Spiegel sehr fein abgestimmt werden.

Sicherlich sind beim Entstehen von Asymmetrie aber noch mehr Einflüsse beteiligt. Gerade jetzt mehren sich die Hinweise, daß härchenartige Cilien eine entscheidende Rolle spielen – jene beweglichen wimper- oder peitschenförmigen Auswüchse bestimmter Zellen, die zum Beispiel als Flimmerhärchen in den Atemwegen vorkommen oder als Geißeln an Spermien. Im Raster-Elektronenmikroskop ist zu erkennen, daß beim Mausembryo sämtliche Zellen des Primitivknotens eine einzelne solche bewegliche Cilie tragen, die zur Bauchseite des Embryos weist und von dort aus gesehen ziemlich in der Mitte der Zellen ansitzt (Bild unten).

Menschen mit einem Kartagener Syndrom (benannt nach einem Schweizer Arzt), weisen bei verschiedenen Zelltypen defekte Cilien auf. Sie neigen unter anderem zu Atemwegsinfekten, weil ihnen die reinigenden Flimmerhärchen fehlen, und Männer sind zudem aufgrund der unbeweglichen Spermien unfruchtbar. Und ungefähr bei jedem zweiten Patienten sitzen die inneren Organe seitenverkehrt.

Auch bei Mäusen kennt man eine Mutation am Gen für ein wichtiges Geißel-Protein, bei der die Hälfte der Tiere umgekehrt orientierte Eingeweide aufweisen. Offensichtlich erfolgt die Seitenfestlegung beliebig, wenn die Zellen des Primitivknotens keine funktionstüchtigen Cilien tragen.

Auf welche erstaunliche Weise diese Geißeln normalerweise für die Links-Rechts-Ausrichtung sorgen, beginnt jetzt klarzuwerden. 1998 vermochten Nobutaka Hirokawa von der Universität Tokio und seine Kollegen zu filmen, wie die Zellen des Primitivknotens von Mäusen mit ihren Geißeln immer gegen den Uhrzeigersinn rotieren. Dergleichen ist von anderen cilientragenden Zellen bisher nicht bekannt. Die dadurch erzeugte Strömung der Flüssigkeit, in die die Cilien ragen, ist so gerichtet, daß sie wichtige Substanzen wie Vitamin-A-Säure und die Proteine Nodal und Lefty zur linken Seite des Primitivknotens schwemmen könnte. Vielleicht liefert diese mögliche einseitige Anreicherung tatsächlich das Ungleichgewicht, um die ursprüngliche Symmetrie des Embryos zu brechen. Wenn sich dies bestätigt, würde ein zelluläres Detail im Primitivknoten (nämlich die festgelegte Rotationsrichtung der Geißeln) in eine Rechts-Links-Verschiedenheit bei der Embryonalentwicklung übersetzt, die dann ihrerseits die Ausrichtung der inneren Organe bestimmt.

Warum die Geißeln ausgerechnet gegen den Uhrzeigersinn rotieren, weiß man noch nicht. Es könnte mit den asymmetrischen Molekülen zusammenhängen, die die Geißelbewegung antreiben. Nun entwickeln aber auch Mäuse (wie auch Menschen), deren Zellen im Primitivknoten überhaupt keine Geißeln haben, zur Hälfte die normale Asymmetrie der Organe. Demnach sind die Geißeln für die Organentwicklung selbst nicht erforderlich, wohl aber für die Erzeugung der benötigten biochemischen Gradienten, um die Eingeweide korrekt zu positionieren.

Ohne die von den Cilien im Bereich des Primitivknotens verursachte reguläre Strömung in der extraembryonalen Flüssigkeit gelangen die "rechts" und "links" bestimmenden Moleküle an beide Seiten dieser Struktur. Über die Ausrichtung der Organe entscheidet dann vermutlich der Zufall: Die Asymmetrie wird dann daran festgemacht, wo gerade die entsprechenden Signalstoffe überwiegen.

Wie im Embryo "links" und "rechts" festgelegt wird, möchten Biologen seit Jahrzehnten verstehen. Lange kam die Forschung hierüber nur schleppend voran, teils auch wegen mangelnder molekularer Daten. Die jetzt entdeckten Gene, die im frühen Embryo asymmetrisch aktiv sind, liefern uns nun viele neue Anhaltspunkte über die dabei beteiligten Vorgänge, die sich experimentell untersuchen lassen. Durch gezieltes An- oder Abschalten dieser Gene in verschiedenen Teilen des Embryos können Hypothesen zur Funktion der von ihnen codierten Proteine überprüft werden. Was genau die Asymmetrie ursprünglich anstößt, wissen wir zwar noch immer nicht bestimmt. Doch dadurch, daß nun zumindest Proteine späterer Entwicklungsphasen identifiziert sind, dürfte es leichter fallen, weitere Moleküle für andere Aspekte der Organentwicklung aufzufinden. Möglicherweise stoßen die Mediziner dann auf bisher unbekannte Mutationen, die bestimmte Organfehlbildungen hervorrufen können. Dies wiederum wäre für die vorgeburtliche Diagnostik wertvoll.

Literaturhinweise


Left-Right Asymmetry in Animal Development. Von William B. Wood in: Annual Review of Cell and Developmental Biology, Bd. 13, S. 53-82, 1997.

The Compulsion of Chirality: Toward an Understanding of Left-Right Asymmetry. Von Michael Levin und Mark Mercola in: Genes and Development, Bd. 12, S. 763-769, 15. März 1998.

Molecular Mechanisms of Vertebrate Left-Right Development. Von Ann F. Ramsdell und H. Joseph Yost in: Trends in Genetics, Bd. 14, Heft 11, S. 459-465, November 1998


Aus: Spektrum der Wissenschaft 10 / 1999, Seite 36
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