News: Sterbehilfe für Tumorzellen
Ein kompliziertes Wechselspiel zwischen Molekülen bestimmt Leben und Sterben einer Zelle. Durch eine künstlich geschaffenen Verbindung haben Chemiker in dieses Wechselspiel eingegriffen - und wollen Tumorzellen damit in den Tod schicken.
© Andrew Hamilton (Ausschnitt)
Die Bereitschaft einer Zelle, auf Befehl abzusterben, ist eine wichtige Voraussetzung für die Lebensfähigkeit eines vielzelligen Organismus. Dieser Apoptose genannte Prozess spielt beispielsweise bei der embryonalen Entwicklung, aber auch als Schutz gegen entartete Zellen eine bedeutende Rolle. Dabei sterben die Zellen nicht einfach unkontrolliert ab, sondern folgen einem streng geordneten Programm. Gerät in diesem komplexen Regelkreis etwas durcheinander, können schwere Erkrankungen entstehen. So stehen etwa bestimmte Krebsarten in engem Zusammenhang mit einer gehemmten Apoptose.
Leben und Sterben einer Zelle hängen vom richtig austarierten Verhältnis einer ganzen Gruppe von Proteinen ab. Da gibt es beispielsweise das Apoptose-fördernde Protein Bak und einen seiner Gegenspieler, das Protein Bcl-xL. Wenn der Apoptose-Hemmer Bcl-xL an Bak bindet, kann dieses seine Wirkung nicht entfalten.
In bestimmten Krebszellen wird viel zuviel Bcl-xL gebildet. Auch wenn ein Apoptose-Befehl die Zelle erreicht, findet keine Apoptose statt, da so gut wie kein freies Bak vorliegt. Ein Team um Andrew Hamilton von der Yale University in New Haven versuchten nun, einen Weg zu finden, das überschüssige Bcl-xL abzufangen. Dazu suchten die Wissenschaftler einen Wirkstoff, der an Bcl-xL andockt und das gebundene Bak freisetzt.
Ein gezieltes Strukturdesign verhalf den Forschern zum Erfolg. Es gelang ihnen, eine Verbindung wie am Reißbrett zu entwerfen: Diese ahmt diejenige Domäne des Bak-Proteins strukturell nach, die bei der Kopplung an Bcl-xL in dessen Bindetasche eingepasst wird. Besagte Domäne ist spiralig zu einer so genannten alpha-Helix aufgewunden, ein Strukturelement, das bei Proteinen sehr häufig vorkommt. Auf einer Seite dieser Helix spreizen sich spezielle Seitenketten ab, die für die Bindung innerhalb der Bindetasche verantwortlich sind.
Anstatt der Protein-Helix konstruierte die Arbeitsgruppe ein flaches Rückgrat aus drei über Amid-Bindungen verknüpften, stickstoffhaltigen Kohlenstoff-Ringen. An jeden Ring hängten sie eine kurze Seitenkette an – in ihren Eigenschaften und ihrer Positionierung drei der Protein-Seitenketten ähnlich. Computersimulationen ergaben, dass die Reißbrett-Verbindung genau in die Bindetasche von Bcl-xL passt.
Und tatsächlich konnte im Laborversuch der neue Wirkstoff das Apoptose-Protein Bak aus der Bindung mit Bcl-xL verdrängen. Damit liegt, so hoffen die Wissenschaftler, die Basis für ein neuartiges Medikament vor, der das Apoptose-Programm von Tumorzellen wieder in die richtigen Bahnen lenkt.
Leben und Sterben einer Zelle hängen vom richtig austarierten Verhältnis einer ganzen Gruppe von Proteinen ab. Da gibt es beispielsweise das Apoptose-fördernde Protein Bak und einen seiner Gegenspieler, das Protein Bcl-xL. Wenn der Apoptose-Hemmer Bcl-xL an Bak bindet, kann dieses seine Wirkung nicht entfalten.
In bestimmten Krebszellen wird viel zuviel Bcl-xL gebildet. Auch wenn ein Apoptose-Befehl die Zelle erreicht, findet keine Apoptose statt, da so gut wie kein freies Bak vorliegt. Ein Team um Andrew Hamilton von der Yale University in New Haven versuchten nun, einen Weg zu finden, das überschüssige Bcl-xL abzufangen. Dazu suchten die Wissenschaftler einen Wirkstoff, der an Bcl-xL andockt und das gebundene Bak freisetzt.
Ein gezieltes Strukturdesign verhalf den Forschern zum Erfolg. Es gelang ihnen, eine Verbindung wie am Reißbrett zu entwerfen: Diese ahmt diejenige Domäne des Bak-Proteins strukturell nach, die bei der Kopplung an Bcl-xL in dessen Bindetasche eingepasst wird. Besagte Domäne ist spiralig zu einer so genannten alpha-Helix aufgewunden, ein Strukturelement, das bei Proteinen sehr häufig vorkommt. Auf einer Seite dieser Helix spreizen sich spezielle Seitenketten ab, die für die Bindung innerhalb der Bindetasche verantwortlich sind.
Anstatt der Protein-Helix konstruierte die Arbeitsgruppe ein flaches Rückgrat aus drei über Amid-Bindungen verknüpften, stickstoffhaltigen Kohlenstoff-Ringen. An jeden Ring hängten sie eine kurze Seitenkette an – in ihren Eigenschaften und ihrer Positionierung drei der Protein-Seitenketten ähnlich. Computersimulationen ergaben, dass die Reißbrett-Verbindung genau in die Bindetasche von Bcl-xL passt.
Und tatsächlich konnte im Laborversuch der neue Wirkstoff das Apoptose-Protein Bak aus der Bindung mit Bcl-xL verdrängen. Damit liegt, so hoffen die Wissenschaftler, die Basis für ein neuartiges Medikament vor, der das Apoptose-Programm von Tumorzellen wieder in die richtigen Bahnen lenkt.
© Angewandte Chemie
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