Immunologie: Und täglich grüßt das Mausmodell
Mäuse sind die Alleskönner in den Labors von heute. Doch insbesondere bei der Immunforschung wollen sich viele Ergebnisse einfach nicht auf den Menschen übertragen lassen. Am Ende könnte die einseitige Festlegung jeden weiteren Fortschritt blockieren.
© fotolia / Matthijs Kuijpers (Ausschnitt)
Kurzes Fell und rote Knopfaugen: Kaum ein biowissenschaftliches Labor kommt ohne die Maus aus. Gerade die Immunologen verdanken dem kleinen Nager eine Fülle an Grundwissen darüber, wie der eigene Organismus vor Störenfrieden bewahrt wird. Doch Mark Davis, bekannter Immunforscher von der kalifornischen Stanford University, kritisiert die gängige Praxis [1]: Die Tiere mögen vielleicht praktisch sein, doch der Mensch selbst müsse viel stärker in den Fokus der immunologischen Forschung rücken – zu seinem eigenen Wohl.
Denn die einseitige Festlegung auf das Mausmodell sei, so Davis, ein Grund dafür, warum sich in den letzten Jahren so wenig immunologische Grundlagenforschung in die klinische Anwendung übertragen ließ. Dutzende Krebsimmuntherapien etwa funktionierten in der Maus, extrem wenige davon beim Menschen. Unter Wissenschaftlern habe sich eingebürgert, nahezu jede Beweisführung, etwa für eine Publikation oder einen Antrag auf Fördergelder, mit Mausexperimenten zu untermauern.
Auch Georg Holländer, Kinderarzt und Immunologe am Universitätskinderspital beider Basel, arbeitet bevorzugt mit Mäusen. Für seine Forschungen an der Entwicklung des kindlichen Immunsystems seien vor allem genetisch identische Inzuchtmäuse ein optimales Experimentalsystem. Schwierig werde es allerdings, stimmt der Schweizer mit dem amerikanischen Kollegen überein, wenn man Mausmodelle nutze, um komplexe Krankheitsprozesse – etwa Autoimmunstörungen einschließlich multipler Sklerose und Diabetes – zu erforschen.
Nicht der Mäuse-Diabetes ist das Interessante
Beim Typ-1-Diabetes zerstört die eigene Körperabwehr jene Zellen der Bauchspeicheldrüse, die das Insulin produzieren. Händeringend suchen Wissenschaftler daher nach geeigneten Medikamenten, die diesen nur in Ansätzen verstandenen Selbstangriff stoppen. Oft setzen sie dann auf das Arbeitspferd im Stall der vorklinischen Diabetesforschung: die so genannte NOD-Maus (nonobese diabetic mouse), die auf Grund von Genveränderungen spontan eine Zuckerkrankheit entwickelt.
Es wurde und werde einfach zu viel mit diesem Modell gearbeitet, klagt Matthias von Herrath vom Diabetes Center der University of California [2]. Jetzt sei höchste Zeit, die Forschung auf eine breitere Basis zu stellen – also andere Mausmodelle oder auch ganz andere Tiermodelle zu nutzen. Während die NOD-Maus nur einen Aspekt der Krankheitsentstehung wiedergebe, handele es sich bei der Zuckerkrankheit des Menschen um ein komplexes Geschehen mit sicherlich nicht nur einem ursächlichen Entstehungsweg, meint von Herrath.
So banal es klingt: Forscher wollen schließlich nicht mehr über den künstlich hervorgerufenen Diabetes der Maus herausfinden, sondern betroffenen Menschen eines Tages bessere Diagnose- und Therapiemöglichkeiten eröffnen. Doch offenbar täuschen die vielen Gemeinsamkeiten zwischen Mann und Maus über die nicht minder zahlreichen Unterschiede hinweg. Wie so oft steckt der Teufel im Detail: Die Zusammensetzung der Abwehrzellen im Blut ist eine andere, es gibt unterschiedliche Antikörperklassen und zum Teil verschiedene Oberflächenstrukturen und Signalwege im komplizierten Abwehrnetzwerk.
Unterschiede werden einfach ignoriert
Im Wissenschaftsalltag habe sich die Tendenz eingeschlichen, diese Probleme zu ignorieren, sagt Markus Schneemann, forschender Internist vom Universitätsspital Zürich. Schon vor rund 15 Jahren arbeitete er zusammen mit anderen Züricher Forschern heraus, in welchen Punkten sich die Fresszellen der Maus und die des Menschen unterscheiden.
Jetzt veranlasste ihn die Publikation eines amerikanischen Teams über die Rolle der Fresszellen bei Tuberkulose dazu, einen Leserbrief zu schreiben. Die Autoren hatten Fresszellen der Maus untersucht und waren mit keinem Wort auf die Unterschiede zum Menschen eingegangen. Doch Schneemanns Leserbrief wurde vom Fachblatt "Nature Immunology" abgelehnt. Dabei könne hier doch nur der Mensch von Interesse sein, sagt Schneemann, denn die Tuberkulose der Maus sei wahrlich kein Problem, das beforscht werden müsse.
Die "humanisierte" Maus – ein Ausweg?
Auf der Suche nach Alternativen schwirrt seit einigen Jahren die "humanisierte Maus" nicht nur durch die Köpfe, sondern teils sogar durch die Labore mancher Forscher. Dahinter verbergen sich Tiere, die wegen eines Defektes keine eigene Körperabwehr entwickeln. Erst wenn ihnen Komponenten des menschlichen Immunsystems übertragen wurden, bilden sie eine – mehr oder weniger funktionstüchtige – humane Abwehr aus.
Doch ob sich der erhebliche Aufwand für ihre Züchtung lohnt, ist fraglich. Denn schließlich sind diese Tiere Mischwesen, deren menschliche Immunzellen bei ihren Patrouillengängen durch den gesamten Organismus permanent auf Mausgewebe treffen – was den fein abgestimmten Mechanismus der Körperabwehr verwirren und Versuchsergebnisse verfälschen könnte. Noch ist unklar, ob ein solches künstliches System überhaupt Einblicke in das Gesamtgeschehen von komplexen Krankheitsprozessen liefern kann.
Alternative: Blutproben massenhaft auswerten
Erst wenn das Immunsystem von so vielen Seiten wie möglich beleuchtet werde, zum Beispiel mit Hilfe neuer Modellorganismen, dürfte sich ein umfassenderes Verständnis einstellen. Stanford-Forscher Davis glaubt darüber hinaus an einen bisher unbeachteten "Schatz": Blutproben, die überall auf der Welt tagtäglich Gesunden wie Kranken beim Arzt abgenommen werden. Typische Merkmale und die Menge an verschiedenen Immunzellen, Signalstoffen und Antikörpern in diesen Proben müssten mit modernen Untersuchungsmethoden in großem Maßstab erfasst werden. Bei 15 verschiedenen Blutzelltypen mit rund 350 verschiedenen Oberflächenmarkern fällt dabei eine Fülle von Daten an, die sich systematisch zu durchforsten lohne.
Als Vorbild schweben Davis hier die quasi industriell angelegten Entschlüsselungsaktionen diverser Genomprojekte vor. Nicht das kleine Forschungslabor an der Uni, sondern die leistungsfähigen Apparaturen großer Einrichtungen könnten massenhaft Proben auswerten. Für Davis ist klar: Hat man erst einmal eine "Messlatte" zur Bestimmung der immunologischen Gesundheit gewonnen, könnten Warnzeichen im System rechtzeitig bemerkt und Krankheiten frühzeitig behandelt werden.
Denn die einseitige Festlegung auf das Mausmodell sei, so Davis, ein Grund dafür, warum sich in den letzten Jahren so wenig immunologische Grundlagenforschung in die klinische Anwendung übertragen ließ. Dutzende Krebsimmuntherapien etwa funktionierten in der Maus, extrem wenige davon beim Menschen. Unter Wissenschaftlern habe sich eingebürgert, nahezu jede Beweisführung, etwa für eine Publikation oder einen Antrag auf Fördergelder, mit Mausexperimenten zu untermauern.
Auch Georg Holländer, Kinderarzt und Immunologe am Universitätskinderspital beider Basel, arbeitet bevorzugt mit Mäusen. Für seine Forschungen an der Entwicklung des kindlichen Immunsystems seien vor allem genetisch identische Inzuchtmäuse ein optimales Experimentalsystem. Schwierig werde es allerdings, stimmt der Schweizer mit dem amerikanischen Kollegen überein, wenn man Mausmodelle nutze, um komplexe Krankheitsprozesse – etwa Autoimmunstörungen einschließlich multipler Sklerose und Diabetes – zu erforschen.
Nicht der Mäuse-Diabetes ist das Interessante
Beim Typ-1-Diabetes zerstört die eigene Körperabwehr jene Zellen der Bauchspeicheldrüse, die das Insulin produzieren. Händeringend suchen Wissenschaftler daher nach geeigneten Medikamenten, die diesen nur in Ansätzen verstandenen Selbstangriff stoppen. Oft setzen sie dann auf das Arbeitspferd im Stall der vorklinischen Diabetesforschung: die so genannte NOD-Maus (nonobese diabetic mouse), die auf Grund von Genveränderungen spontan eine Zuckerkrankheit entwickelt.
Es wurde und werde einfach zu viel mit diesem Modell gearbeitet, klagt Matthias von Herrath vom Diabetes Center der University of California [2]. Jetzt sei höchste Zeit, die Forschung auf eine breitere Basis zu stellen – also andere Mausmodelle oder auch ganz andere Tiermodelle zu nutzen. Während die NOD-Maus nur einen Aspekt der Krankheitsentstehung wiedergebe, handele es sich bei der Zuckerkrankheit des Menschen um ein komplexes Geschehen mit sicherlich nicht nur einem ursächlichen Entstehungsweg, meint von Herrath.
So banal es klingt: Forscher wollen schließlich nicht mehr über den künstlich hervorgerufenen Diabetes der Maus herausfinden, sondern betroffenen Menschen eines Tages bessere Diagnose- und Therapiemöglichkeiten eröffnen. Doch offenbar täuschen die vielen Gemeinsamkeiten zwischen Mann und Maus über die nicht minder zahlreichen Unterschiede hinweg. Wie so oft steckt der Teufel im Detail: Die Zusammensetzung der Abwehrzellen im Blut ist eine andere, es gibt unterschiedliche Antikörperklassen und zum Teil verschiedene Oberflächenstrukturen und Signalwege im komplizierten Abwehrnetzwerk.
Unterschiede werden einfach ignoriert
Im Wissenschaftsalltag habe sich die Tendenz eingeschlichen, diese Probleme zu ignorieren, sagt Markus Schneemann, forschender Internist vom Universitätsspital Zürich. Schon vor rund 15 Jahren arbeitete er zusammen mit anderen Züricher Forschern heraus, in welchen Punkten sich die Fresszellen der Maus und die des Menschen unterscheiden.
Jetzt veranlasste ihn die Publikation eines amerikanischen Teams über die Rolle der Fresszellen bei Tuberkulose dazu, einen Leserbrief zu schreiben. Die Autoren hatten Fresszellen der Maus untersucht und waren mit keinem Wort auf die Unterschiede zum Menschen eingegangen. Doch Schneemanns Leserbrief wurde vom Fachblatt "Nature Immunology" abgelehnt. Dabei könne hier doch nur der Mensch von Interesse sein, sagt Schneemann, denn die Tuberkulose der Maus sei wahrlich kein Problem, das beforscht werden müsse.
Die "humanisierte" Maus – ein Ausweg?
Auf der Suche nach Alternativen schwirrt seit einigen Jahren die "humanisierte Maus" nicht nur durch die Köpfe, sondern teils sogar durch die Labore mancher Forscher. Dahinter verbergen sich Tiere, die wegen eines Defektes keine eigene Körperabwehr entwickeln. Erst wenn ihnen Komponenten des menschlichen Immunsystems übertragen wurden, bilden sie eine – mehr oder weniger funktionstüchtige – humane Abwehr aus.
Doch ob sich der erhebliche Aufwand für ihre Züchtung lohnt, ist fraglich. Denn schließlich sind diese Tiere Mischwesen, deren menschliche Immunzellen bei ihren Patrouillengängen durch den gesamten Organismus permanent auf Mausgewebe treffen – was den fein abgestimmten Mechanismus der Körperabwehr verwirren und Versuchsergebnisse verfälschen könnte. Noch ist unklar, ob ein solches künstliches System überhaupt Einblicke in das Gesamtgeschehen von komplexen Krankheitsprozessen liefern kann.
Alternative: Blutproben massenhaft auswerten
Erst wenn das Immunsystem von so vielen Seiten wie möglich beleuchtet werde, zum Beispiel mit Hilfe neuer Modellorganismen, dürfte sich ein umfassenderes Verständnis einstellen. Stanford-Forscher Davis glaubt darüber hinaus an einen bisher unbeachteten "Schatz": Blutproben, die überall auf der Welt tagtäglich Gesunden wie Kranken beim Arzt abgenommen werden. Typische Merkmale und die Menge an verschiedenen Immunzellen, Signalstoffen und Antikörpern in diesen Proben müssten mit modernen Untersuchungsmethoden in großem Maßstab erfasst werden. Bei 15 verschiedenen Blutzelltypen mit rund 350 verschiedenen Oberflächenmarkern fällt dabei eine Fülle von Daten an, die sich systematisch zu durchforsten lohne.
Als Vorbild schweben Davis hier die quasi industriell angelegten Entschlüsselungsaktionen diverser Genomprojekte vor. Nicht das kleine Forschungslabor an der Uni, sondern die leistungsfähigen Apparaturen großer Einrichtungen könnten massenhaft Proben auswerten. Für Davis ist klar: Hat man erst einmal eine "Messlatte" zur Bestimmung der immunologischen Gesundheit gewonnen, könnten Warnzeichen im System rechtzeitig bemerkt und Krankheiten frühzeitig behandelt werden.
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