Signalhypothese, ein 1971 von G. Blobel postulierter Verlauf des selektiven Transports von im Ribosom synthetisierten Sekretproteinen in die einzelnen Organellen. Blobel wurde 1999 für seine Arbeiten auf diesem Gebiet mit dem Nobelpreis für Medizin ausgezeichnet. Die S. kann auch auf die meisten Proteine angewandt werden, die entweder in Membranen eingebaut oder durch sie hindurch transportiert werden, einschließlich der Organellenproteine, die im Cytosol synthetisiert werden.

Polypeptide, die für die ER-Membran oder das ER-Lumen bestimmt sind, werden mit einer N-terminalen Sequenz aus ca. 30 überwiegend hydrophoben Aminosäuren synthetisiert. Da bei der ribosomalen Translation der mRNA die Polypeptide in der Richtung N-Terminus → C-Terminus synthetisiert werden, taucht die Signalsequenz als erstes aus dem mRNA-Ribosomen-Komplex auf. Wenn die Polypeptidkette ~70 Aminosäuren lang ist, bindet ein cytosolisches Signalerkennungspartikel (SRP) an die Signalsequenz und der so entstandene Komplex verbindet sich mit einem SRP-Rezeptor (SRP-R) in der ER-Membran. Dadurch wird eine Wechselwirkung mit einer anderen Komponente der ER-Membran möglich, dem Signalsequenz-Bindungsprotein (engl. signal sequence binding protein, SSBP). Dieses veranlasst die Signalsequenz dazu, sich in der Weise in und durch die ER-Membran zu schieben, dass ihr N-Ende auf der cytosolischen Seite bleibt und sich das wachsende Ende auf der Lumenseite befindet. In vielen Fällen wird das SRP auf der anderen Seite der Membran (im Fall des endoplasmatischen Reticulums im Intralumenraum) durch eine spezifische Signalpeptidase abgespalten. Das SRP kehrt in das Cytosol zurück und der SRP-R bleibt als integrales ER-Membranprotein zurück. Darauf folgt 1) die Aggregation verschiedener anderer ER-Membranproteine unter Bildung eines Transmembrankanals, durch den die weiter wachsende Polypeptidkette durchtreten kann und 2) die Abspaltung der Signalsequenz. Für den Insertionsschritt und den Spaltungsschritt ist jeweils die Hydrolyse von gebundenem GTP nötig. Da von SRP und SRP-R bekannt ist, dass sie beide Komponenten mit GDP/GTP-Bindungs- und GTPase-Aktivität besitzen, wird angenommen, dass diese dafür verantwortlich sind.

Die Ketten einiger membrandurchspannenden Proteine kreuzen die Membran mehrere Male und enthalten wahrscheinlich interne Signalsequenzen, die die spontane Insertion in die Lipiddoppelschicht unterstützen. Andere Membranproteine werden vollständig translatiert, bevor sie in die Membran eingebaut werden. [W.T. Wickner u. H.F. Lodish Science230 (1985) 400-407; R. Gilmore u. G. Blobel Cell42 (1985) 497-505]

Proteine, die abspaltbare Signalpeptide enthalten, werden vor der Abspaltung des Signals Prä-Proteine genannt. Da verschiedene Sekretproteine als inaktive Pro-Proteine bei der Biosynthese gebildet werden, nennt man die entsprechenden Vorstufen Prä-Pro-Proteine.