Mit wirklich winzigen Methusalemen kann Michael R. Rose, Evolutionsbiologe an der Universität von Kalifornien in Irvine, aufwarten: Durch fortgesetzte Auslese und Paarung der jeweils langlebigen Männchen und Weibchen hat er Stämme der Taufliege Drosophila melanogaster erhalten, die nach seiner Aussage fast doppelt so lange leben wie ihre ohne solche Zuchtwahl sich im Labor fortpflanzenden Artgenossen.

Aber das ist nicht ihre einzige bemerkenswerte Eigenschaft. Rose sieht in ihnen „Superfliegen“, die „in jedem Lebensalter vergleichsweise robuster und widerstandsfähiger gegenüber Stress“ seien. Selbst viele betagte Exemplare findet er noch kräftiger als gewöhnliche junge (Bild 1). Anhand dieser Zuchtstämme können Rose und seine Mitarbeiter nun nach den Genvarianten – den Allelen – fahnden, auf welche die Unterschiede zwischen den Super- und den Standardfliegen wohl zurückzuführen sind. Ein in Frage kommendes Allel vermochten sie bereits zu lokalisieren.

Diese Untersuchungen an den etwa zweieinhalb Millimeter großen Taufliegen sind einer von vielen aktuellen Ansätzen der Forschung, die insgesamt letztlich aufklären sollen, warum wir Menschen altern, warum Verfall und Tod unausweichlich sind. Ermutigende Befunde in verschiedenen Fachgebieten lassen hoffen, daß sich die Zusammenhänge einmal durchschauen lassen. „Wir tappen nicht mehr völlig im Dunkeln, nur noch im Dämmer“, konstatiert Huber R. Warner vom Nationalen Altersforschungsinstitut der USA in Bethesda (Maryland).

Einige der Wissenschaftler, die sich auf neue Weise dem alten Schicksalsrätsel stellen, versprechen sich sogar Mittel und Wege, den – wie sie meinen, intern gesteuerten – Alterungsprozeß zu bremsen, also den natürlichen Tod hinauszuschieben. Sie hoffen, dabei zugleich Möglichkeiten zu finden, Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und andere behindernde oder tödliche Leiden, die mit höherem Lebensalter häufiger auftreten, ebenfalls hinauszuzögern oder sogar zu verhüten. „Ideal wäre“, so S. Michael Jazwinski vom Medizinzentrum der Staatsuniversität von Lousiana in New Orleans, „ein langes, gesundes Leben und dann ein plötzlicher Tod“.

Rose und andere Forscher sind mehr und mehr überzeugt, das Altern in absehbarer Zeit gänzlich verstehen zu können. „Gerade erst in den achtziger Jahren haben wir erfahren, wie leicht es ist, den Prozeß zu verzögern“, sagt er. „Deshalb ist dieses Gebiet jetzt so aufregend: Wir tun etwas, das funktioniert.“

Tatsächlich gab es bis vor etwa 15 Jahren meist nur deskriptive Daten – bis auf den beachtenswerten Befund, daß eine kalorienarme Diät das Leben von Nagern und vielen anderen Tieren zu verlängern vermag (auf welche Weise, ist allerdings bis heute nicht geklärt). Die Theorien über das Altern aber florierten. Besagte die eine, Seneszenz (die mit dem Alter zunehmende Fehlfunktion von Zellen und Molekülen) sei in einem strikten genetischen Programm festgeschrieben, erklärte eine andere sie durch Zufallsschäden an der Erbsubstanz DNA und wieder eine andere durch solche an lebenswichtigen Enzymen; Veränderungen der Hormonkonzentrationen und Funktionseinbußen des Immunsystems zog man ebenso in Betracht wie die zerstörerische Aktivität hochreaktiver Moleküle, der freien Sauerstoffradikale.

Diese inflationäre Meinungsvielfalt kommentierte der britische Schriftsteller, Mediziner und Vorkämpfer lustbetonter Sexualität Alex Comfort, ein Pionier auch auf diesem Gebiet, im Jahre 1979: „Die Altersforschung ist während ihrer gesamten Geschichte durch Theorien ruinös verdunkelt worden.“

Zwar herrscht noch keine Einigkeit, doch stimmen die Wissenschaftler mittlerweile im großen und ganzen darin überein, daß Altern nicht auf eine einzige Ursache zurückzuführen ist (Spektrum der Wissenschaft, Januar 1992, Seite 101). Es gibt immer mehr Hinweise darauf, daß dabei viele Prozesse parallel ablaufen und oft miteinander wechselwirken; und etliche davon sind offenbar genetisch gesteuert.

Die Natur entläßt die Alten

Rose und eine ganze Reihe anderer Forscher sind sich auch darüber einig, daß man erst einmal verstehen müsse, warum sich das Altern überhaupt entwickelt hat, bevor man seine physiologischen Grundlagen aufzudecken versucht. Und die erforderliche Grundlage dafür biete die Evolutionstheorie.

Eine ihrer Kernaussagen ist, daß die tauglichsten Individuen einer Population – jene, die aufgrund ihrer speziellen Mischung von Allelen in ihrer Umwelt am besten überleben und sich fortpflanzen können – den Genbestand künftiger Generationen auch am stärksten beeinflussen. Zufällige genetische Veränderungen, welche die Fitness verbessern, ermöglichen ihren Trägern mit gewisser Wahrscheinlichkeit, mehr Nachkommen zu haben. Nach einigen Generationen kann das entsprechende Merkmal dann häufiger vertreten sein. Mutationen hingegen, die ihre Träger ausnahmslos vor der Geschlechtsreife sterben lassen, bleiben zwangsläufig von der Vererbung ausgeschlossen.

Im späten 19. Jahrhundert glaubten viele Wissenschaftler, Seneszenz sei deshalb entstanden, weil das Ableben der älteren Individuen die Überlebens- und Fortpflanzungschancen der jüngeren verbessere – etwa infolge entschärften Wettbewerbs um die verfügbaren Ressourcen. So schien es plausibel anzunehmen, das Altern sei auf Genen vorprogrammiert, die einzig darauf ausgerichtet sind, den Organismus zu zerstören. Doch wird diese Hypothese kaum mehr vertreten, denn ihr widerspricht unter anderem die Tatsache, daß die meisten wildlebenden Tiere gefressen werden oder sonstwie verenden, ehe sie an Altersschwäche sterben könnten. Den größten Teil seiner Geschichte über starb auch der Mensch jung, mit etwa 30 bis 40 Jahren; erst der Durchschnittsbürger der Industrienationen hat inzwischen eine Lebenserwartung von ungefähr 75 Jahren.

Einer anderen Hypothese zufolge, die auf der Evolutionstheorie aufbaut, steuern Gene zwar das Altern, doch sollen die zuständigen Allele – manchmal Gerontogene genannt – nicht eigens zu diesem Zweck selektioniert worden sein. Vielmehr hätten sie sich in den Chromosomen verbergen können, weil die natürliche Auslese ihre Verbreitung nicht zu verhindern vermochte: Auch ausgesprochen schädliche Allele verbleiben im Genom einer Spezies, wenn ihre Wirkung erst geraume Zeit nach Beginn der Fortpflanzungsfähigkeit einsetzt.

Schlimmer noch: Allele, die erst in späteren Jahren zerstörerisch wirken, könnten sogar bevorzugt erhalten werden, wenn sie in jungen Jahren die Fitness des Organismus steigern. Dazu gehören möglicherweise Gene für die Herstellung von Geschlechtshormonen. Steven Austad von der Harvard-Universität in Cambridge (Massachusetts) führt als Beispiel an, daß mit zunehmendem Lebensalter bei Frauen ihr Risiko steigt, an Brustkrebs zu erkranken – vielleicht prädisponiere das für ihre Fruchtbarkeit unerläßliche Hormon Östrogen im Laufe der Zeit für diese bösartige Veränderung des Brustgewebes.

Caleb E. Finch von der Universität von Südkalifornien in Los Angeles meint sogar, daß zahlreiche Hormone und andere regulatorische Moleküle ihre Zielzellen schädigen könnten. Bei Nagern jedenfalls steuern Hypothalamus und Hypophyse nicht nur die Funktion der Eierstöcke, sondern scheinen auch zum Altern dieser Organe beizutragen – die ihrerseits im Rückkopplungsprozeß das Altern von Hypothalamus und Hypophyse zu beschleunigen scheinen. Nach Finchs Auffassung belegt dies, daß Altern zumindest teilweise von der Aktivität des Nerven- und des Hormonsystems sowie der Wechselbeziehungen zwischen ihnen herrühre.

Einweg-Körper mit Verfallsdatum

Gene, die den jungen Organismus tauglicher machen, können eventuell selbst dann körperlichen Verfall verursachen, wenn sie im späteren Leben keine direkte zerstörerische Wirkung entfalten. Thomas B.L. Kirkwood vom britischen Medizinischen Forschungsrat in London und Richard G. Cutler vom Altersforschungsinstitut in Bethesda haben unabhängig voneinander die Hypothese aufgestellt, daß dies der Fall sei, wenn die genetisch kontrollierten Erhaltungs- und Reparatursysteme lediglich gewährleisten, daß das Individuum lange genug überlebt, um sich fortzupflanzen.

Nach Kirkwoods Ansicht sind die meisten Tierarten deshalb nicht auf Unsterblichkeit angelegt, weil Energie, die der Fortpflanzung zugute kommt, günstiger investiert sei: Den Umweltgefahren falle das Individuum über kurz oder lang zum Opfer; es sei deshalb am günstigsten in Erhaltungssysteme zu investieren, die lediglich für die zu erwartende Lebensspanne jugendliche Kraft garantieren, so daß der Organismus alle übrige Energie nutzen kann, um seine Fruchtbarkeit zu maximieren.

Analog zu der industriellen Praxis, kurzfristig genutzte Güter nicht besonders haltbar und sogar Wegwerfartikel zum einmaligen Gebrauch herzustellen, nennt Kirkwood sein Modell die disposable soma theory, salopp übersetzt die Theorie vom Ex-und-hopp-Organismus. Demzufolge sind die somatischen Zellen – die nicht für die Fortpflanzung zuständigen Körperzellen – nach der Reproduktionsphase entbehrlich. Nur ein gewisser Prozentsatz von Keimzellen muß sich bis dahin optimal instand halten können, sonst stürbe die Spezies aus.

Kirkwood schätzt, daß beim Menschen von Natur aus gerade so viel Aufwand zum Schutz des Körpers betrieben werde, daß der Elan etwa 40 Jahre lang gesichert sei – dies entspricht ungefähr der Lebenserwartung während des Großteils unserer Stammesgeschichte. Zu dieser Investition gehört nach Kirkwoods Auffassung aber auch eine gewisse Reservekapazität für außergewöhnliche Belastungen in dieser Zeit, und wahrscheinlich wursteln wir uns durch Lebensmitte und Lebensabend, indem wir davon zehren (siehe Kasten auf dieser Doppelseite). Ist die Reserve erschöpft, können wir dem Umweltstress nicht mehr standhalten und erliegen ihm schließlich.

Diese Hypothese leiht Auffassungen theoretische Stütze, wonach das Altern aus dem zerstörerischen Werk von Molekülen resultiert, die im Laufe des normalen Lebens entstehen. Dazu gehören unter anderem die freien Radikale des Sauerstoffs.

Mitte der fünfziger Jahre hatte Denham Harman von der Universität von Nebraska in Lincoln die Idee propagiert, diese Nebenprodukte zahlreicher chemischer Reaktionen spielten im Körper beim Altern eine Rolle. Da sie ein un- gepaartes Elektron tragen, können sie DNA, Proteine, Fette und andere Moleküle im ganzen Organismus oxidieren – und dadurch schädigen. Sie können auch weitere Radikale und verwandte Oxidantien, beispielsweise Wasserstoffperoxid (H2O2), erzeugen und damit destruktive Kettenreaktionen in Gang setzen. Harman nach rührt das Altern möglicherweise daher, daß sich irreversible oxidative Schäden in Zellen und Geweben anhäufen (siehe Kasten auf Seite 64).

Das Konzept vom Einweg-Körper mit Verfallsdatum steht auch im Einklang mit Anthony Ceramis Hinweis, Glucose – der Hauptenergielieferant im menschlichen Körper – könne den Alterungsprozeß ebenfalls entscheidend vorantreiben (siehe „Glucose und Altern“ von Anthony Cerami, Helen Vlassara und Michael Brownlee, Spektrum der Wissenschaft, Juli 1987, Seite 44). Cerami, inzwischen am Picower-Institut für Medizinische Forschung in Manhasset (New York) tätig, wies nach, daß Glucose langlebige Proteine wie den außerzellulären Gerüstbaustoff Kollagen langsam verändert, indem sie für Querverbindungen zwischen benachbarten Molekülen sorgt. Er behauptet, diese Glykosylierung trage möglicherweise dazu bei, daß die Dehnbarkeit von Bindegewebe und Herzmuskel mit der Zeit abnimmt. Sobald unsere Reparatursysteme diese und andere Verschleißerscheinungen nicht mehr ausgleichen können, schreitet der Alterungsprozeß unaufhaltsam voran.

Genetische Lösungsschlüssel

Wie aussagekräftig diese und andere Modelle sind, denen die Vorstellung zugrunde liegt, die Evolution habe höhere Organismen mit einem nach Funktionserfüllung überflüssigen Wegwerf-Körper ausgestattet, wäre am ererbten Lebensprogramm zu prüfen. Es gilt also, jene Gene – vielleicht sind es Hunderte – zu identifizieren, die wiederum das die Seneszenz beschleunigende oder hemmende molekulare Geschehen steuern.

Mehrere Forscher – darunter Rose, Jazwinski und Thomas E. Johnson von der Universität von Colorado in Boulder – fahnden deshalb erst einmal nach Genen, die das Leben relativ einfacher Organismen verlängern können. „Der Vergleich von normaler mit verzögerter Seneszenz deckt auf, was normalen Tieren fehlt“, erläutert Rose, „nur haben wir beim Menschen keine solche Vergleichsgruppe.“

In dieser Hinsicht fand sich bei seinen langlebigen Superfliegen tatsächlich etwas Besonderes: Viele von ihnen produzieren eine ungewöhnlich aktive Version des antioxidativen Enzyms Superoxid-Dismutase, wie es typischerweise im Cy-toplasma vorkommt. Deren Genom beherbergt also eine veränderte Form des Enzymgens.

Superoxid-Dismutasen schützen nicht nur Taufliegen, sondern auch andere Organismen bis hin zum Menschen vor oxidativen Schäden, indem sie dabei helfen, das Superoxid-Radikal (O2.–) zu neutralisieren (siehe Kasten auf Seite 65). Der genetische Unterschied läßt vermuten, daß dies bei normalen Taufliegen nicht sonderlich wirksam geschieht und sie unter anderem deshalb schneller altern als die speziell auf Langlebigkeit gezüchteten Verwandten.

Die Enzym-Variante ist allerdings nur einer von vielen Faktoren, die eine Drosophila zur Superfliege machen. So fand das Team um Rose und Joseph L. Graves heraus, daß die langlebigen Insekten länger hungern können: Sie lagern mehr Fett ein – so viel, wie Rose behauptet, daß es bei der leisesten Berührung herausspritzt. Diese Taufliegen trocknen auch nicht so schnell aus, was die Wissenschaftler unter anderem darauf zurückführen, daß sie größere Mengen tierischer Stärke (Glykogen) speichern.

„Die Untersuchungen an Drosophila melanogaster sind ein Probelauf für entsprechende Experimente an Mäusen“, sagt Rose, wovon er sich, da sie Säugetiere sind, schon eher Aufschlüsse darüber verspricht, wie Menschen altern. Deshalb hofft er nun auf Mittel für Langzeitstudien, die seiner Schätzung nach etwa zehn Millionen Dollar erfordern dürften.

Ähnliche Befunde wie Rose weisen Johnson und seine Kollegen vor, die an der Universität von Colorado durch selektive Züchtung wie auch durch Auslösen von Zufallsmutationen langlebige Vertreter der im Erdboden lebenden Fadenwurm-Art Caenorhabditis elegans erhielten. Johnson berichtete 1988, daß die Mutation eines einzigen Gens, genannt age-1, die durchschnittliche Lebenszeit dieses Tieres um etwa 70 Prozent erhöhen kann (Bild 2). Bemerkenswerterweise produzieren die mutierten Würmer Antioxidantien in höheren Konzentrationen, und zwar sowohl cytoplasmatische Superoxid-Dismutase als auch Katalase, die beim Menschen unter anderem den roten Blutfarbstoff Hämoglobin schützt, indem sie die Zerlegung von Peroxid in Sauerstoff und Wasser katalysiert. Außerdem sind sie weniger anfällig für Paraquat, ein Kontaktherbizid, das Superoxid-Radikale entstehen läßt.

Das age-1-Gen wird durch die Mutation offensichtlich lahmgelegt. Falls der Ausfall des von ihm codierten Proteins bewirkt, daß der Organismus vermehrt Antioxidantien synthetisiert, müßte dieses Protein ihre Produktion normalerweise drosseln.

Warum jedoch sollte ein Organismus die Herstellung solch entscheidender Substanzen unterdrücken? „Der Zweck ist wohl nicht, dem Wurm in einem bestimmten Alter sterben zu lassen“, konstatiert Johnson. Er vermutet vielmehr, es handle sich um den – freilich tödlichen – Nebeneffekt einer anderen, bislang unentdeckten Funktion, die womöglich für die Lebensphase bis zur Reproduktion wichtig sei.

Johnson erwartet das age-1-Gen in Kürze klonieren und dann ein Pendant bei Mäusen identifizieren zu können – mit dem Fernziel, ein spezifisches Gen aufzuspüren, das auch beim Menschen das Altern mitbestimmt. Begeistert zitiert er aus „Also sprach Zarathustra“ von Friedrich Nietzsche: „Ihr habt den Weg vom Wurme zum Menschen gemacht, und vieles ist in euch noch Wurm.“ Diesen Ausspruch hofft Johnson im Hinblick auf die genetischen Grundlagen des Alterns wörtlich nehmen zu dürfen, wenngleich er einräumt, daß C. elegans die ewige Jugend möglicherweise aus völlig anderen Gründen versagt sei als dem Menschen.

Jazwinski erinnert indes daran, daß wir zahlreiche Gene sogar mit noch einfacheren Organismen teilen. Er beschäftigt sich deshalb mit der Bäckerhefe (Saccharomyces cerevisiae) und identifizierte tatsächlich gleich mehrere Gene, die das Leben dieser einzelligen Organismen verlängern.

Am besten erforscht ist bislang LAG1 (nach englisch longevity assurance gene 1, Langlebigkeit gewährleistendes Gen 1). Es ist in jungen Zellen stärker aktiv als in älteren. Doch alte Zellen leben um ungefähr ein Drittel länger und bleiben dabei auch länger jung, wenn man die LAG1-Aktivität künstlich steigert, nachdem seine Expression wie gewöhnlich nachläßt.

Jazwinski weiß zwar noch nicht, welche Aufgabe das von LAG1 codierte Protein erfüllt. Er entdeckte aber, daß sich ein ähnliches Gen in bestimmten Zellen des Menschen ausprägt, und sucht es nun zu isolieren, um herauszufinden, ob es die Lebensdauer irgendeiner menschlichen Zelle beeinflusse. Zudem will er außer LAG1 zwei weitere Langlebigkeits-Gene der Hefe zusätzlich aktivieren, um zu untersuchen, ob die Effekte synergistisch oder vielleicht eher zerstörerisch zusammenwirken.

Fahndung nach Radikalen

Die Entdeckung, daß die antioxidative Superoxid-Dismutase anscheinend sowohl bei Roses Taufliegen als auch bei Johnsons Fadenwürmern Langlebigkeit fördert, stützt die wachsende Akzeptanz von Harmans Theorie der freien Radikale als zumindest einen bedeutsamen Faktor für das Altern. Allerdings beruhen viele Hinweise auf deren lebensverkürzenden Effekt vornehmlich auf Korrelationen; eine klare Zuordnung von Ursache und Wirkung lassen sie nicht zu.

So sollten, wenn unreparierte, durch freie Radikale entstandene Zellschäden eine Ursache des Alterns wären, Tiere mit hoher Stoffwechselrate – also solche, die Sauerstoff relativ schnell umsetzen – eine entsprechend kürzere Lebensspanne haben. Das ist auch der Fall: Mäuse beispielsweise haben einen viel höheren Grundumsatz als Menschen und leben selten länger als drei Jahre. Cutler kann die Theorie der freien Radikale jedoch mit weiteren Befunden untermauern. In Körpergewebe langlebiger Tierspezies entsteht insgesamt mehr Superoxid-Dismutase. Deshalb, so meint er, seien auch Menschen besser gegen oxidative Prozesse gewappnet als viele andere Lebewesen. Da dieser Schutz jedoch auf Dauer nicht reicht, bleibt ihnen das Altern dennoch nicht erspart.

Vermutlich sind die reaktionsfreudigen Moleküle auch für viele Altersstörungen wie Arteriosklerose, Krebs und degenerative Gelenkerkrankungen mitverantwortlich. So spielen bei manchen dieser Leiden oxidierte Fette eine Rolle, von denen man weiß, daß sie sich in alternden Zellen anreichern.

Besonders überzeugende Argumente für die Theorie der freien Radikale liefern DNA und Protein-Forschung. Zwar hält unsere Erbsubstanz der chemischen Aggression erstaunlich gut stand; die meisten untersuchten Gene des Zellkerns ermöglichen die Herstellung von Proteinen mit korrekten Aminosäuresequenzen, obwohl sie nach Schätzung von Bruce N. Ames von der Universität von Kalifornien in Berkeley täglich rund 10000 oxidativen Angriffen ausgesetzt sind. Aber zumindest an der Mitochondrien-DNA (die Organellen, die den Zellen als Energiefabriken dienen, sind mit eigener Erbsubstanz ausgestattet) treten mit der Zeit irreparable Schäden auf.

Die Gene der Mitochondrien codieren für etwa ein Dutzend Proteine, die der Funktion der Organellen dienen. Altersforscher nahmen sich ihrer besonders an, weil die Mitochondrien mit der Energieerzeugung allmählich nachlassen, in ihnen weit mehr freie Radikale entstehen als sonst im Körper und ihre Erbsubstanz besonders anfällig für oxidative Schäden ist: Sie weist eine höhere Oxidationsrate auf als die DNA des Zellkerns. Diese Verwundbarkeit rührt daher, daß ihr Histone (basische Kernproteine) fehlen, die das genetische Material abschirmen könnten. Auch sind mitochondriale Gene nur minimal durch Enzyme geschützt, die neueren Forschungsergebnissen zufolge im Zellkern oxidierte DNA-Fragmente herausschneiden und ersetzen, wie Kelvin J.A. Davies vom Medizinischen College in Albany (US-Bundesstaat New York) berichtet (siehe Kasten auf dieser Seite).

So drängt sich die Vorstellung auf, daß die wehrlose Mitochondrien-DNA den unablässigen oxidativen Angriffen nicht mehr standhält. Ist eine gewisse Anzahl der Organellen ernsthaft geschädigt, gehen die sie beherbergenden Zellen infolge Energiemangels zugrunde. Wenn davon viele Zellen eines Organs betroffen sind, verschlechtert sich schließlich dessen Funktionsfähigkeit.

In dieses Szenario passen die Befunde von Gino A. Cortopassi und Norman Arnheim von der Universität von Süd-Kalifornien in Los Angeles. Sie berichteten 1990, daß die mitochondriale DNA in den Herz- und Hirnzellen alternder Erwachsener eine Schädigung aufweise, die sich im Gewebe von Feten nicht finden läßt. Und nach Auffassung von Douglas C. Wallace von der Medizinischen Fakultät der Emory-Universität in Atlanta (Georgia) gehen mehrere chronische Erkrankungen, unter denen alte Menschen verstärkt leiden, auf das Konto mitochondrialer Schäden, darunter der Altersdiabetes, das Parkinson-Syndrom und die Alzheimer-Krankheit. Cutler beharrt zwar, der kausale Zusammenhang sei noch immer nicht bewiesen. Aber Forscher präsentieren für Proteine immerhin weitere mögliche Indizien.

In den späten achtziger Jahren gelang es zum Beispiel, mit einer speziell entwickelten Technik Carbonylgruppen, die bei der Protein-Oxidation häufig als Nebenprodukt entstehen, quantitativ zu erfassen. Demnach steigt die Anzahl oxidierter Proteine in einigen menschlichen Zelltypen mit dem Alter des Spenders exponentiell. Des weiteren fanden sich in Fibroblasten – Bildungszellen für Bin-degewebe – von Patienten, die infolge seltener genetischer Störungen unter vorzeitiger Vergreisung litten, bedeutend höhere Konzentrationen von Carbonylgruppen als in solchen Zellen von gesunden Menschen gleichen Alters.

Derartige Befunde deutet Earl R. Stadtman vom Nationalen Institut der USA für Herz-, Lungen- und Blutkrankheiten so, daß bei älteren Individuen etwa die Hälfte der Proteine – einschließlich vieler Enzyme – oxidativ geschädigt sein dürften – und deshalb nicht mehr ihre Funktion erfüllten; das müsse den Stoffwechsel schwer beeinträchtigen und die Seneszenz mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit beschleunigen.

Im letzten Jahr gelang John M. Carney vom Medizinzentrum der Universität von Kentucky in Lexington und seinen Mitarbeitern ein direkter Nachweis solcher Zusammenhänge bei Wüstenrennmäusen. Deren Gehirne enthalten mit zunehmendem Alter höhere Konzentrationen oxidierter Proteine; dann schneiden sie auch in Labyrinth-Tests schlechter ab als junge Tiere – ihr Kurzzeitgedächtnis läßt sie häufiger im Stich. Eine zweiwöchige Behandlung mit Phenylbutylnitron (PBN) wirkte auf Oxidationsquote und Testleistungen wie ein Jungbrunnen. Allerdings ließ das Gedächtnis wieder nach, wenn die Schutzsubstanz abgesetzt wurde.

Stadtman, Davies und andere Forscher vermuten aufgrund gewisser Indizien, daß oxidierte, inaktive Proteine sich in den Zellen anreichern, weil dem Körper mit der Zeit ihr Abbau immer schwerer fällt. Davies betont, auch zelluläre Reparatursysteme blieben nicht verschont; doch weiß man noch nicht, wodurch sie lahmgelegt werden.

Altern und Tod menschlicher Zellen in Kultur

Den Befunden über die Effekte freier Radikale zufolge werden wir also hinfällig und sterben, weil Verschleißerscheinungen nicht mehr völlig behoben werden können. Damit ist die Vorstellung, in unseren Chromosomen sei der Tod gleichsam vorprogrammiert, aber noch nicht widerlegt.

Vielmehr ergaben sich neue Verdachtsmomente dafür ausgerechnet aus Untersuchungen menschlicher Zellen, von den bis in die fünfziger Jahre als Lehrsatz galt, daß jene, die im Körper teilungsfähig sind, sich in Kultur unbegrenzt vermehrten. Ihren Untergang im Organismus, so schien es, bewirkten Prozesse, die außerhalb der Zellen – auf einer höheren physiologischen Ebene – in Gang gesetzt würden (was Spekulationen nährte, es müßten sich Mittel und Wege finden lassen, sie zu vermeiden).

Ein Dogma fällt jedoch mit einem Gegenbeweis. Den führten 1961 Leonard Hayflick und Paul S. Moorhead am Wistar-Institut für Anatomie und Biologie in Philadelphia (Pennsylvania), indem sie nachwiesen, daß sich normale menschliche Fibroblasten auch unter günstigen Laborbedingungen nicht unbegrenzt teilen können. Selbst die von Embryonen gewonnenen erreichten nur eine bestimmte Anzahl von Verdopplungen – etwa 50.

Dieser Sachverhalt, heute als Hayflick-Grenze bekannt, ist vielfach bestätigt worden – nur eben in seinen Ursachen und Konsequenzen noch nicht durchschaubar. „Wenn wir verstehen lernen, warum Zellen aufhören sich zu teilen, werden wir vielleicht auch mehr über das Altern generell erfahren“, erwartet James R. Smith vom Baylor-College für Medizin in Houston (Texas), befürchtet jedoch, daß es „womöglich noch tausendmal schwieriger sein wird, diesen Prozeß beim lebenden Menschen zu ergründen“.

Einiges spricht dafür, daß Zellen in Kultur und im Körper auf ähnliche Weise altern. So stellte sich heraus, daß die Verdoppelungsfähigkeit der DNA mit zunehmendem Lebensalter des Zellspenders abnimmt. Des weiteren können sich Fibroblasten von Patienten mit Werner-Syndrom – der zuerst 1904 von dem Kieler Arzt O.W. Werner beschriebenen rezessiv erblichen vorzeitigen Vergreisung – nicht so oft teilen wie diejenigen gesunder Gleichaltriger. Und dann gibt es eben charakteristische Grenzen für die Teilungsfähigkeit aller bislang untersuchten kultivierten menschlichen Zelltypen.

Während die Teilungsrate von Fibroblasten in Kultur allmählich sinkt, verändert sich, wie man in den letzten Jahren herausfand, systematisch die Ausprägung einiger Gene – und genau dies ließe sich für den Fall erwarten, daß ein genetisches Alterungsprogramm existiert (Bild 3). Es sind Gene auf den Chromosomen 1 und 4, die für den Verlust der Replikationsfähigkeit mitverantwortlich sind. Zuallererst wird jedoch das c-fos-Gen abgeschaltet, wie Judith Campisi vom Lawrence-Berkeley-Laboratorium in Kalifornien feststellte. Dieser Vorgang beeinflußt möglicherweise viele der anderen beobachteten Veränderungen. Sowie das c-fos-Gen inaktiv bleibt, sind die Fibroblasten nicht mehr imstande, ihre DNA zu verdoppeln; folglich können sie sich auch nicht mehr teilen.

Smith vermutet hinter dem Stillegen von c-fos einen noch grundlegenderen Prozeß. Seiner Meinung nach produzieren die Zellen eine Substanz, die verhindert, daß die DNA-Synthese anläuft. Er glaubt das Gen für diesen Hemmstoff bereits kloniert zu haben und ist zuversichtlich, die Hypothese bald testen zu können. Im gleichen Atemzug räumt er jedoch ein, seine Konzeption sei nur einer unter zahlreichen möglichen Erklärungsansätzen; Ursache und Wirkung ließen sich deshalb noch nicht auseinanderhalten, weil die Aktivität des Inhibitors vielleicht auch als Nebenwirkung eines wieder anderen Vorgangs zu verstehen sei.

Dafür käme die Verkürzung von Telomeren in Frage, den gen-freien langen DNA-Abschnitten an beiden Enden jedes Chromosoms, die diese vor abbauenden Enzymen und damit vor dem Verlust von Erbinformation schützen sollen. Die Forscher um Calvin B. Harley von der McMaster-Universität in Hamilton (kanadische Provinz Ontario) und Carol W. Greider am Laboratorium von Cold Spring Harbor (US-Bundesstaat New York) entdeckten eine solche Substanzeinbuße sowohl bei Telomeren von Körperzellen, die sich im Organismus teilen, als auch bei denen von Fibroblasten, die in einer Zellkultur altern. Anhand der Länge der Telomere läßt sich die Teilungskapazität von Zellen sogar besser voraussagen als aufgrund des Spender–alters.

Vermutlich setzt ein ungewöhnlicher Fehler in der Replikationsmaschinerie den Telomeren bei der Zellteilung zu, durch den sie mit jeder neuen DNA-Kopie ein kleines Stück verlören (siehe „Das menschliche Telomer“ von Robert K. Moyzis, Spektrum der Wissenschaft, Oktober 1991, Seite 52). Dies legt nahe, daß das Schicksal der Telomere bestimmt, wann sich unsere Zellen nicht mehr zu teilen vermögen. Interessanterweise haben Harley und Greider nachgewiesen, daß die Länge der Telomere bei den Chromosomen von Spermien und von transformierten Zellen (die sich unbegrenzt teilen) gleich bleibt oder sogar zunimmt. Damit läßt sich auch besser verstehen, warum normale Keimzellen wie auch maligne entartete Zellen ihre Teilungsfähigkeit nicht verlieren.

Die Vorstellung, der Körper verfalle bloß deshalb, weil seine Organe irgendwann beschädigte Zellen nicht mehr durch neue ersetzen können, ist freilich zu einfach. Die Fibroblasten eines Menschen haben bei seinem Tode gewöhnlich noch ein beträchtliches Teilungspotential. Auch weisen Skeptiker darauf hin, daß altersbedingte Replikationsfehler nicht erklären, warum Zellen verfallen, die sich – wie Nerven- und Herzmuskelzellen – gar nicht teilen können.

Rose resümiert ironisch: „Falls die Zellbiologen wirklich etwas Entscheidendes über das Altern von Organismen herausfänden, dann sollten ihre Erkenntnisse auch erlauben, das Altern hinauszuschieben. Das haben sie aber in den 30 Jahren ihrer Arbeit nicht geschafft.“

Smith findet die Kritik zu harsch. Auch wenn die genetischen Veränderungen in Fibroblasten nur ein Aspekt eines viel komplexeren Alterungsprozesses seien, könnten sie entscheidend sein. Als Beispiele führt er an, daß die Beeinträchtigung der Teilungskapazität vielleicht zu Arteriosklerose beitrage, wenn davon die einzellige Auskleidung – das Endothel – der Blutgefäße betroffen ist, und daß eine solche Einbuße des Teilungsvermögens wohl auch bei Problemen im Immunsystem eine Rolle spiele.

Wie lassen sich nun die Befunde an Fibroblasten mit den evolutionstheoretischen Hypothesen vereinbaren? Zahlreiche Forscher meinen, die begrenzte Zellteilungskapazität sei nicht als eine Art Todesprogramm, sondern als Schutz vor Krebs enstanden – um den Preis der Unsterblichkeit. Immerhin ist unsere Art, obwohl viele Menschen schließlich doch an Krebs erkranken, merklich weniger anfällig für die Ausbildung bösartiger Tumoren als viele andere Tiere.

Suche nach einer vereinheitlichenden Theorie

Die Erforscher der biologischen Grundlagen des Alterns haben, ob sie sich nun mit Zellkulturen, freien Radikalen oder langlebigkeitsbestimmenden Genen beschäftigen oder anderen vielversprechenden Spuren nachgehen, beachtliche Erfolge erzielt. Gleichwohl bleiben die Ursachen menschlicher Seneszenz im großen und ganzen noch ein Geheimnis – zumal sich altersbedingte Veränderungen nicht gleichförmig entwickeln, weder bei Zellen noch bei Individuen (die ja unterschiedlich anfällig für Funktionsstörungen und auch jeweils anderen Belastungen ausgesetzt sind). Die eigentliche Erkenntnis aber liege darin, meint Finch, daß bestimmte Altersveränderungen auf der Ebene von Molekülen, Zellen und Organen bei jeder Spezies bemerkenswert selektiv auftreten. Er erwartet binnen 20 bis 30 Jahren eine krönende intellektuelle Synthese all der einzelnen biomedizinischen Ansätze für menschliche Erkrankungen.

Wieviel Zeit würde man dann wohl dem Tode abtrotzen können? Jazwinski spekuliert am verwegensten: Bis Mitte des kommenden Jahrhunderts ließe sich die durchschnittliche Lebenserwartung um etwa 30 Jahre steigern, und das maximal erreichbare Alter – heute mit rund 120 Jahren anzusetzen – werde in künftigen Generationen bis zu 400 Jahre betragen.

Aber ist es denn überhaupt erstrebenswert, das Leben extrem zu verlängern? Die Antwort von Rose: „Verglichen mit der Möglichkeit, bessere Bomben zu bauen oder einen Mann auf den Mond zu bringen, oder mit irgendeinem anderen der vielen anderen Projekte, die Forscher mit dem nötigen Geld unternehmen können, ist dies erheblich höher zu bewerten – allerdings gewiß nicht wichtiger, als alle Kinder der Dritten Welt zu impfen.“


Aus: Spektrum der Wissenschaft 2 / 1993, Seite 60
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