Sechsmal am Tag stoppt Katrin alles, was sie gerade macht, zieht einen kleinen Magneten aus ihrer Tasche und berührt damit eine sanfte Wölbung ihrer Haut direkt unterhalb des Schlüsselbeins. Nun spürt sie eine Minute lang ein sanftes Vibrieren in der Kehle, und ihre Stimme zittert beim Sprechen, bis das Gefühl allmählich nachlässt. Der Magnet schaltet ein in Katrins Körper implantiertes Gerät ein, das eine Serie elektrischer Impulse aussendet. Jeder dieser Elektroschocks von etwa einem Milliampere entspricht in etwa der Stromstärke, die ein Hörgerät benötigt. Die elektrischen Reize stimulieren Katrins Vagusnerv, einen Strang aus Nervenfasern, der vom Hirnstamm ausgehend den Hals hinab verläuft und eine Reihe wichtiger Organe wie etwa Herz und Darm innerviert.

Seit den 1990er Jahren wird diese Technik, die so genannte Vagusnervstimulation, zur Behandlung von Epilepsie eingesetzt, und mit Beginn des neuen Jahrtausends hat man zudem begonnen, mit ihrer Hilfe Depressionen zu therapieren. Die 70-jährige Fitnesstrainerin Katrin aus Amsterdam (ihr Name wurde auf eigenen Wunsch für diesen Bericht geändert) hingegen nutzt das Verfahren, um ihre rheumatoide Arthritis in Schach zu halten, eine Autoimmunerkrankung, die mit der fortschreitenden Zerstörung der Knorpelsubstanz, die Gelenke und andere Gewebe umgibt, einhergeht. Seit fünf Jahren nimmt die Niederländerin an einer klinischen Studie teil – der ersten ihrer Art an menschlichen Patienten. Sie ist der Kulminationspunkt von zwei Jahrzehnten Forschungsarbeit, in denen Wissenschaftler den Zusammenhang zwischen Nerven- und Immunsystem näher zu ergründen versuchten.

Ein zentrales Element dieser Verbindung ist der Vagusnerv, meint der Neurochirurg Kevin Tracey vom Feinstein Institute for Medical Research in Manhasset, New York, und daher sei die Elektrostimulation vielleicht eine wirksamere Alternative, um Autoimmunerkrankungen wie etwa Lupus, Morbus Crohn und andere zu behandeln. Einige Pharmaunternehmen investieren bereits in die Entwicklung so genannter Electroceuticals – Geräte zur Modulation von Nerven –, um mit ihrer Hilfe Herz-Kreislauf- und Stoffwechselerkrankungen zu therapieren. Das Eindämmen von Entzündungen unter Verwendung solcher Apparate, wie Tracey es sich zum Ziel gesetzt hat, würde allerdings einen gewaltigen Sprung nach vorn bedeuten. Wenn es denn klappt.

Kevin Tracey ist ein Pionier, der »sich viele Leute ins Boot geholt hat, um auf diesem Gebiet zu forschen«, erklärt Dianne Lorton, Neurowissenschaftlerin an der Kent State University in Ohio, die sich bereits seit 30 Jahren mit der Untersuchung jener Nerven beschäftigt, die Organe des Immunsystems wie etwa Lymphknoten und Milz versorgen. Zusammen mit anderen Experten mahnt die Forscherin jedoch zur Vorsicht. Denn das Wissen um die neuronalen Schaltkreise, die den entzündungshemmenden Effekten zu Grunde liegen, ist bislang noch äußerst unzureichend.

Auch wenn Tracey diese Kritik akzeptiert, sieht er in der Elektrostimulation ein gewaltiges Potenzial. »Noch zu unseren Lebzeiten wird man einige Medikamente durch Apparate ersetzen«, sagt der Neurochirurg. Zahlreiche Erkrankungen, von Diabetes bis hin zu Bluthochdruck und Blutungen, könnten durch eine Reizung des Vagusnervs oder anderer peripherer Nerven mit Hilfe schwacher Elektroschocks therapiert werden, fügt Tracey hinzu. »Dies ist der Beginn eines ganz eigenen Forschungs- und Anwendungsbereichs.«

Schockwirkung

Seine ersten Erfahrungen auf dem Gebiet der neuronalen Immunität verdankt Tracey mehr oder weniger dem Zufall. Im Jahr 1998 führte der Mediziner Untersuchungen im Zusammenhang mit dem experimentellen Medikament CNI-1493 durch, das im Tierversuch eine Eindämmung entzündlicher Reaktionen bewirkte, indem es die Konzentrationen eines starken Immunproteins namens Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-alpha) verringerte. Normalerweise wurde CNI-1493 über die Blutbahn verabreicht, doch eines Tages beschloss der Neurochirurg, den Wirkstoff direkt in das Gehirn einer Ratte zu injizieren. Er wollte testen, ob das Medikament den TNF-alpha-Spiegel im Gehirn während eines Schlaganfalls senken konnte. Was daraufhin passierte, war allerdings eine ziemliche Überraschung: Das injizierte CNI-1493 führte nämlich nicht nur im Gehirn zu einer verringerten TNF-alpha-Produktion, sondern im gesamten Körper des Tiers. Weitere Experimente konnten zeigen, dass dieser Effekt etwa 100 000-mal stärker war als nach einer direkten Injektion des Wirkstoffs in die Blutbahn. Tracey schloss daraus, dass das Medikament in irgendeiner Weise auf die neuronale Signalübertragung wirkt.

Die Folgeexperimente des Neurochirurgen untermauerten diese Theorie. Bereits wenige Minuten nach Injektion von CNI-1493 in das Gehirn einer Ratte konnte der Arzt am Vagusnerv des Tiers einen sprunghaften Anstieg der Aktivität nachweisen, der sich im Folgenden wellenartig über die Nervenfaser ausbreitete. Der Vagusnerv, eine Art Nervenautobahn, dient der Regulation einer Reihe unbewusst ablaufender Körpervorgänge, wie beispielsweise des Herzschlags, der Atmung und jener Muskelkontraktionen, die die Nahrung durch den Darm befördern. Auf Grund seiner Untersuchungen kam Tracey zu dem Schluss, der Nerv könne zudem eine Rolle bei der Kontrolle von Entzündungsreaktionen spielen. Als er den Vagusnerv experimentell durchtrennte und die starke Wirkung von CNI-1493 schlagartig nachließ, war er von der Richtigkeit seiner Annahme überzeugt. »Das war der entscheidende Nachweis«, erläutert Tracey, denn das Ergebnis bedeutete, dass eine Stimulierung des Vagusnervs die Medikamentengabe praktisch überflüssig machte.

Diese Erkenntnisse veranlassten ihn zur Durchführung eines Schlüsselexperiments. Er injizierte einer Ratte eine Überdosis Endotoxin – ein Bestandteil bakterieller Zellwände, der bei Tieren eine tödliche Spirale aus Entzündungsreaktionen und Organversagen auslöst; die Wirkungen sind in etwa mit denen des septischen Schocks beim Menschen vergleichbar. Im Anschluss an die Injektion stimulierte Tracey den Vagusnerv der Ratte mit einer Elektrode. Die auf diese Weise behandelten Tiere wiesen in ihrem Blut nur ein Viertel der TNF-alpha-Konzentrationen auf, die bei Vergleichstieren ohne elektrische Reizung des Vagusnervs gemessen werden konnten; zudem kam es bei ihnen nicht zu einer septischen Schockreaktion.

Der Forscher erkannte sofort das medizinische Potenzial der Vagusnervstimulation als eine Möglichkeit, den starken Anstieg der Produktion von TNF-alpha und anderen inflammatorischen Molekülen während einer Entzündungsreaktion zu blockieren. Viele Hersteller medizinischer Geräte hatten bereits implantierbare Elektrostimulatoren auf den Markt gebracht, die bei der Behandlung von Epilepsie zum Einsatz kamen. Doch um diese Technik auch auf entzündliche Erkrankungen auszuweiten, müsste der Neurochirurg die potenzielle Funktionsweise des Verfahrens genauer darstellen, einschließlich möglicher Nebenwirkungen.

»Noch zu unseren Lebzeiten wird man einige Medikamente durch Apparate ersetzen«
Kevin Tracey

Innerhalb der folgenden 15 Jahre führte das Team um Tracey zahlreiche Tierexperimente durch, um herauszufinden, wo und wie die Vagusnervstimulation ihre Wirkung entfaltete. Die Wissenschaftler durchtrennten etwa den Vagusnerv an unterschiedlichen Stellen, oder sie probierten Medikamente aus, die bestimmte Neurotransmitter ganz gezielt blockieren. Die Ergebnisse all dieser Untersuchungen deuteten darauf hin, dass die elektrische Reizung des Vagusnervs ein Signal erzeugt, das entlang der Nervenfaser in den Bauchraum geleitet wird und von dort aus über einen zweiten Nerv in die Milz gelangt.

Die Milz ist ein Organ, das als eine Art Autobahnraststätte fungiert: Im Blut zirkulierende Immunzellen »parken« dort in regelmäßigen Abständen, bevor sie wieder in die Blutbahn zurückkehren. Traceys Arbeitsgruppe fand heraus, dass der die Milz innervierende Nerv Noradrenalin freisetzt, einen Neurotransmitter, der wiederum direkt mit weißen Blutkörperchen in der Milz, den so genannten T-Zellen, kommuniziert. Die Verbindungen zwischen Nerven- und T-Zellen zeigen starke Ähnlichkeiten mit den Synapsen, die zwei Nervenzellen miteinander verknüpfen; die T-Zellen verhielten sich also fast wie Neurone, äußert Tracey.

Stimulierte T-Zellen geben Azetylcholin ab, einen weiteren neuronalen Botenstoff, der an Makrophagen in der Milz bindet – jene Immunzellen, die unter normalen Umständen TNF-alpha in die Blutbahn ausschütten, zum Beispiel als Reaktion auf die Aufnahme von Endotoxin. Das von den aktivierten T-Zellen gebildete Azetylcholin bewirkt nun allerdings, dass die Produktion des inflammatorischen Proteins TNF-alpha in Makrophagen unterbunden wird.

Traceys Untersuchungsergebnisse trugen dazu bei, einer bereits seit Jahrzehnten andauernden Forschung neue Bedeutung zu verleihen. In den 1980er und 1990er Jahren hatte der Neuroanatom David Felten, der damals an der University of Rochester in New York tätig war, mikroskopische Bilder »gemischter« Synapsen aus Nerven- und T-Zellen bei verschiedenen Tierarten aufgenommen; nicht nur in der Milz, wo sie Tracey entdeckt hatte, sondern auch in Lymphknoten, Thymus und Darm. Die Neurone gehören zum so genannten sympathischen Nervensystem, das unter anderem für die Regulierung von Körperreaktionen auf bestimmte Stressfaktoren verantwortlich ist. Übereinstimmend mit Traceys Befunden in der Milz beobachtete auch Felten, dass jene Nervenzellen des Sympathikus ihre jeweiligen T-Zell-Partner durch Sekretion von Noradrenalin stimulieren – und dass diese Aktivierung häufig der Abschwächung einer Entzündungsreaktion dient.

2014 veröffentlichte die Neuroimmunologin Akiko Nakai von der Universität Osaka in Japan Untersuchungsergebnisse, denen zufolge eine durch das sympathische Nervensystem vermittelte Stimulation von T-Zellen diese daran hinderte, aus den Lymphknoten in die Blutbahn überzugehen und dadurch womöglich in anderen Bereichen des Körpers Entzündungsreaktionen in Gang zu setzen. Bei einer Vielzahl von Autoimmunkrankheiten ist diese Art der neuronalen Signalübertragung allerdings stark beeinträchtigt.

In diesem Zusammenhang fanden Dianne Lorton und ihre Zwillingsschwester Denise Bellinger von der Loma Linda University in Kalifornien im Rahmen ihrer experimentellen Untersuchungen von Autoimmunerkrankungen im Tiermodell heraus, dass bei Ratten die Nervenbahnen des Sympathikus modifiziert werden; Ähnliches lässt sich auch beim Menschen beobachten. Die übermäßige Freisetzung von Noradrenalin verursacht eine Schädigung der sympathischen Nerven. Daraufhin ziehen sich diese Neurone von Immunzellen zurück, deren Wirkung sie eigentlich abschwächen sollten.

Mit dem weiteren Fortschreiten der Autoimmunerkrankung dringen die Nerven dann wieder in die Gewebe vor, die sie zunächst verlassen haben – allerdings auf anormale Art und Weise, denn die Neurone gehen nun Verbindungen mit anderen Untergruppen von Immunzellen ein. Und anstatt wie bisher Entzündungen abzuschwächen, bewirken die neu arrangierten Nervenleitungen sogar eine weitere Aufrechterhaltung der entzündlichen Prozesse. Diese Vorgänge spielten sich etwa in der Milz, den Lymphknoten und den Gelenken ab, wo sie eine Vielzahl pathologischer Veränderungen verursachten, macht Bellinger deutlich.

Allerdings stehen Lorton, Bellinger und andere Traceys Schilderung des vermeintlichen Signalwegs, auf dem eine Stimulierung des Vagusnervs zu einer verminderten Entzündungsreaktion führen soll, skeptisch gegenüber. Auch die Suche des Neurowissenschaftlers Robin McAllen von der University of Melbourne in Australien nach Verbindungen zwischen dem Vagusnerv und jenem Nervenstrang, der für die Stimulation von T-Zellen in der Milz verantwortlich ist, blieb bislang erfolglos.

Vagale Stimulation »wirkt auf indirekte Weise« durch andere Nerven, erklärt Bellinger. Daher sei es wichtig, den Verlauf der neuronalen Schaltkreise zunächst gründlich zu untersuchen, bevor man zur Behandlung von Patienten übergehe, fügt die Forscherin hinzu. »Im Hinblick auf mögliche Nebenwirkungen spielt die Anatomie nämlich eine entscheidende Rolle.«

Doch die Skeptiker erkennen auch das Potenzial, das in Traceys Methoden steckt. Bellinger macht insbesondere deutlich, dass bei einer Vielzahl von Autoimmunerkrankungen nicht nur die Nerven des Sympathikus überaktiv werden, indem sie sich zu entzündungsfördernden Schaltkreisen umgruppieren; auch ihr parasympathischer Gegenspieler, der Vagusnerv, verändert sich und weist eine zunehmend verringerte Aktivität auf. Mit Hilfe der Vagusnervstimulation könnte möglicherweise das Gleichgewicht zwischen diesen beiden Komponenten des vegetativen Nervensystems zum Teil wiederhergestellt werden. »Es ist ein erster Schritt«, glaubt Bellinger. »Ich denke schon, dass die Methode zur praktischen Anwendung in Kliniken kommt und dort beachtliche Wirkungen zeigen wird.«

Erste Versuche in der klinischen Praxis

Die Therapie von Krampfanfällen oder Depression mit Hilfe der Vagusnervstimulation geht häufig mit gewissen Nebenwirkungen einher. Die Patienten verspüren zum Beispiel Schmerzen und eine Enge im Kehlkopf oder haben das Gefühl, sich beim Sprechen sehr anstrengen zu müssen. Bei Katrin treten diese Phänomene in abgeschwächter Form auf. Zudem kann eine elektrische Reizung des Vagusnervs zu einer Verringerung der Herzschlagfrequenz oder einer gesteigerten Produktion von Magensäure führen.

In dieser Hinsicht hat Tracey jedoch allen Grund, optimistisch zu sein. Der menschliche Vagusnerv besteht aus rund 100 000 einzelnen Nervenfasern, die sich bei der Innervation der diversen Organe stark verzweigen. Die zum Auslösen der neuronalen Aktivität erforderliche Elektrizität ist jedoch von Faser zu Faser sehr unterschiedlich und kann in ihrer Stärke sogar um das 50-Fache variieren.

Yaakov Levine, ein ehemaliger Doktorand aus Traceys Arbeitsgruppe, fand heraus, dass jene Nervenfasern, die an der Verringerung von Entzündungen beteiligt sind, eine niedrige Reizschwelle aufweisen. Nur 250 millionstel Ampere sind zu ihrer Aktivierung nötig. Das entspricht etwa einem Achtel der üblicherweise zur Unterdrückung von Krampfanfällen eingesetzten Strommenge. Und im Gegensatz zu Epilepsiepatienten, bei denen pro Tag eine Stimulierung von bis zu mehreren Stunden erforderlich sein kann, weisen Tierexperimente darauf hin, dass bei entzündlichen Erkrankungen bereits ein einzelner, kurzer Elektroschock ausreicht, um die Entzündungsreaktion über einen längeren Zeitraum unter Kontrolle zu halten. Unter der Wirkung von Azetylcholin könnten Makrophagen bis zu 24 Stunden lang kein TNF-alpha mehr produzieren, verdeutlicht Levine, der mittlerweile bei SetPoint Medical in Manhasset beschäftigt ist, einem Unternehmen, das zum Zweck der Entwicklung und Vermarktung der Vagusnervstimulation als medizinische Behandlung gegründet wurde.

Im Jahr 2011 war Tracey so weit, sein Verfahren an Menschen zu erproben – nach Tierversuchen, den durch Levine optimierten Bedingungen für die elektrische Stimulation und Finanzspritzen von SetPoint. Die Leitung der ersten klinischen Studie übernahm Paul-Peter Tak, Rheumatologe an der Universität Amsterdam. Über einen Zeitraum von mehreren Jahren wurden 18 Patienten mit rheumatoider Arthritis Elektrostimulatoren implantiert, darunter auch Katrin.

Wie elf weitere Teilnehmer berichtete sie bereits nach sechswöchiger Therapie von einer deutlichen Besserung ihrer Symptome. Laboruntersuchungen zeigten zudem, dass sich die Konzentrationen inflammatorischer Moleküle, wie beispielsweise TNF-alpha und Interleukin-6, im Blut der Patienten verringert hatten. Wurden die Stimulatoren 14 Tage lang ausgeschaltet, verschwanden auch diese positiven Effekte, sie kehrten jedoch nach Wiederaufnahme der Behandlung zurück.

Katrin, die den Stimulator seit der klinischen Erprobung kontinuierlich verwendet, erhält immer noch wöchentliche Injektionen des Antirheumatikums Methotrexat sowie eine tägliche Dosis des entzündungshemmenden Medikaments Diclofenac. Dank der Elektrostimulationstherapie muss sie jedoch keine hoch dosierten, immunsuppressiv wirkende Steroide mehr einnehmen, und der Zustand ihrer Gelenke hat sich sogar so weit gebessert, dass sie wieder ihrer Arbeit nachgehen kann. Im Juli 2016 wurden die Ergebnisse dieser klinischen Studie im Fachblatt »Proceedings of the National Academy of Sciences« veröffentlicht.

Etwa zur gleichen Zeit publizierte eine andere Forschergruppe die Resultate einer weiteren klinischen Erprobung der Vagusnervstimulation. Bruno Bonaz, Gastroenterologe am Centre hospitalier universitaire de Grenoble in Frankreich hatte sieben Patienten, die an Morbus Crohn litten, elektrische Stimulatoren implantiert. Während der sechsmonatigen nachfolgenden Behandlung beobachteten fünf Personen eine Verringerung ihrer Symptome, und endoskopische Untersuchungen ihres Verdauungstrakts zeigten zudem deutlich weniger Gewebeschäden. Auch die Firma SetPoint führt gerade eine eigene klinische Studie durch, in deren Rahmen die Vagusnervstimulation zur Therapie von Morbus-Crohn-Patienten erprobt wird.

Tracey und Bonaz sind nicht die einzigen Wissenschaftler, die auf neuronale Schaltkreise zur Behandlung von Entzündungen setzen. Raul Coimbra, Unfallchirurg an der University of California in San Diego, forscht gerade an einer Möglichkeit, jene Verfahren zur Behandlung des septischen Schocks einzusetzen – eines Phänomens, von dem jährlich hunderttausende Menschen betroffen sind. Ein tödlicher Ausgang der Erkrankung wird dabei oft durch einen einzelnen Auslöser eingeleitet, wonach dann kaum noch eine Rettung möglich ist: Eine plötzliche Zerstörung der Darmschleimhaut sorgt dafür, dass Bakterien in den Körper gelangen und dort organschädigende Entzündungsrektionen auslösen, unter anderem in Lunge und Nieren.

Ähnlich wie Tracey ist es Coimbra in Tierexperimenten gelungen, der tödlichen Kettenreaktion beim septischen Schock durch Stimulierung des Vagusnervs entgegenzusteuern; Letztere wurde entweder durch Elektrostimulation oder durch Verabreichung eines experimentellen Medikaments namens CPSI-121 erreicht. Jetzt hofft der Unfallchirurg, dass seine Untersuchungen in einer klinischen Studie münden. Allerdings haben seine Forschungsarbeiten auch eine weitere große Herausforderung aufgedeckt, die es im Zusammenhang mit der Vagusnervstimulation zu meistern gilt: Anders als Ratten scheinen nämlich manche Menschen auf diese Technik nicht anzusprechen.

Innerhalb des menschlichen Genoms codieren einige Gene für ein zusätzliches, nicht funktionelles Azetylcholin-Rezeptorprotein, das bei Tieren nicht zu finden ist. Todd Costantini, ein Mitarbeiter Coimbras, der ebenfalls an der University of California in San Diego forscht, fand heraus, dass eine ausreichende Produktion dieses anormalen Rezeptors die Signalübertragung stören kann und Makrophagen unempfänglich für Azetylcholin werden lässt. In einem solchen Fall kann es trotz vagaler Stimulation zu einer unverminderten TNF-alpha-Freisetzung durch die Immunzellen kommen. Beim Menschen variiere die produzierte Menge des Proteins um den Faktor 200, erörtert Costantini. Der Wissenschaftler möchte jetzt im direkten Versuch an ausgewählten Personen testen, ob hohe Konzentrationen des nicht funktionellen Azetylcholinrezeptors tatsächlich die entzündungshemmenden Effekte der Vagusnervstimulation blockieren, denn anekdotische Nachweise deuten darauf hin, dass dies eventuell der Fall sein könnte.

Die bisher in kleinem Rahmen durchgeführten klinischen Studien haben gezeigt, dass einige Patienten tatsächlich nicht auf die Stimulation ihres Vagusnervs ansprachen. Ein der Implantation vorausgehender Test könnte daher wichtige Hinweise liefern, welche Personen tatsächlich von der anschließenden Elektrotherapie profitieren werden.

Trotz all dieser Unwägbarkeiten erfährt der Bereich der Electroceuticals gerade einen Aufschwung. Im Oktober 2016 kündigte die US-amerikanische Gesundheitsbehörde NIH an, im Rahmen eines Forschungsprogramms zur Behandlung von Erkrankungen durch Stimulierung des peripheren Nervensystems (Stimulating Peripheral Activity to Relieve Conditions, kurz SPARC) Finanzmittel in Höhe von 238 Millionen US-Dollar (etwa 218 Millionen Euro) bis zum Jahr 2021 bereitzustellen. Mit diesem Geld sollen Forschungstätigkeiten gefördert werden, die die neuronalen Schaltpläne von Brust- und Bauchhöhle auf den neuesten Stand bringen.

Auch der britische Pharmakonzern GlaxoSmithKline signalisiert Interesse. Das Unternehmen hatte bereits in die Firma SetPoint investiert und gab 2016 zusammen mit Google die Bildung eines Joint Venture namens Galvani Bioelectronics bekannt, mit dem Ziel, Therapien für eine Vielzahl körperlicher Leiden zu entwickeln, darunter auch entzündliche Erkrankungen. Paul-Peter Tak, der seinerzeit die von SetPoint durchgeführte klinische Studie an Patienten mit rheumatoider Arthritis leitete, ist seit 2016 bei GlaxoSmithKline tätig.

Dennoch bleibt abzuwarten, ob die Methode der Vagusnervstimulation den Erwartungen gerecht wird, denn die Zahl der bisher behandelten Patienten – 25 Personen in zwei abgeschlossenen klinischen Studien – ist verschwindend gering. Und nicht selten liefern neue Therapien in ersten Erprobungen durchaus viel versprechende Ergebnisse, wie auch in diesem Fall, und erweisen sich dann in größer angelegten Studien als Flop.

Doch Menschen mit Autoimmunerkrankungen nehmen mehr und mehr Notiz von den neuen Möglichkeiten. Konventionelle Therapien von rheumatoider Arthritis und Morbus Crohn sind nämlich durchaus mit gewissen Risiken verbunden und zeigen nicht bei jedem Patienten die erwünschte Wirkung. So erging es auch Katrin, die sich mit mehr als 1000 weiteren Betroffenen wegen einer Teilnahme an der klinischen Studie zur Vagusnervstimulation erkundigt hatte. »Mir blieb nichts anderes übrig«, erzählt sie. »Ich wollte es unbedingt versuchen.«

Der Artikel ist im Original »The shock tactics set to shake up immunology« in »Nature« erschienen.