Fehlgeschlagener Kunstgriff

News: Fehlgeschlagener Kunstgriff

Um unerwünschte Eindringlinge aufzuspüren und in Schach zu halten, fährt unser Immunsystem schwere Geschütze auf. Sein gut ausgestattetes Waffenarsenal rüstet es weiter auf, indem es einen Trick anwendet: Mithilfe rasanter Veränderungen in der DNA sollen die produzierten Antikörper wie maßgeschneidert zu den Fremdkörpern passen und diese vernichten. Doch wehe, wenn das molekulare Kunststück schief geht. Dann entsteht möglicherweise eine oftmals tödliche Krebsform.

Ulrike Knoll

Unser Immunsystem verfügt über ein ganzes Heer von weißen Blutkörperchen (Lymphocyten), um sich vor ungebetenen Untermietern – Viren, Bakterien und anderen unangenehmen Zeitgenossen – zu schützen: Die T-Lymphocyten (T-Zellen) patrouillieren durch unseren Körper, um Krankheitserreger aufzuspüren und zu vernichten. Die Aufgabe der von den B-Lymphocyten abstammenden Plasmazellen ist es hingegen, spezifische Antikörper herzustellen, die haargenau auf die fremden Eindringlinge zugeschnitten sind.

Damit unser Immunsystem für die ständig wechselnden Bedrohungen gewappnet ist, muss es äußerst flexibel sein. In der Tat kann es sein wirkungsvolles Waffenarsenal auf vielfältige Weise variieren. Eines seiner molekularen Kunststücke besteht darin, blitzschnell Veränderungen, so genannte Hypermutationen, an bestimmten Stellen der Erbsubstanz einzubauen. Auf diese Weise verfeinert das Immunsystem die molekulare Passform des jeweiligen Antikörpers zum entsprechenden Gegner um ein Vielfaches.

Bislang nahmen Forscher an, dass sich die Hypermutationen auf die Antikörper-produzierenden Bereiche der B-Zellen-DNA beschränken. Doch wie Riccardo Dalla-Favera und seine Kollegen von der Columbia University nun entdeckten, können diese Veränderungen auch in anderen DNA-Abschnitten auftreten und dadurch womöglich eine bestimmte Krebserkrankung, das so genannte "diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLCL)", auslösen.

Bei DLCL handelt es sich um einen speziellen Lymphdrüsenkrebs, der in über 50 Prozent der Fälle tödlich verläuft. Die Krankheit tritt auf, wenn sich in die Entwicklung von B-Zellen Fehler einschleichen: Anstatt ins Blut überzutreten, verbleiben die Zellen in ihrer Kinderstube, den Lymphknoten, wo sie sich unkontrolliert teilen. Mehrere so genannte Proto-Onkogene, die an der Regulation von Zellteilungen mitwirken, sind in die Entstehung dieser Tumoren verwickelt. Doch bislang tappten Forscher im Dunkeln, welche jener Gene bei diesem Prozess eine Schlüsselrolle spielen und warum sie kontinuierlich angeschaltet bleiben.

Als nun die Wissenschaftler um Dalla-Favera über 100 Gewebe mit verschiedenen B-Zell-Lymphomen näher überprüften, fanden sie bei einigen Typen Hypermutationen in ein oder zwei Proto-Onkogenen. Bei DLCL zeigten hingegen vier jener Gene derartige Veränderungen. Diese Vorgänge allein können noch keinen Krebs auslösen, betont Raju Chaganti vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Doch ist dies ein kritischer erster Schritt, denn infolge von Hypermutationen außerhalb der Antikörper-codierenden Region ist das Erbgut bruchempfindlicher. Wenn Bruchstellen in der DNA von sich schnell teilenden Zellen – wie den B-Zellen – auftreten, können Gene verschoben werden.

Das Team um Dalla-Favera vermutet, dass Ähnliches auch bei den hypermutierten Proto-Onkogenen in DLCL-Tumoren passiert: Infolge von DNA-Brüchen und internen Umbauten werden die Gene von ihren Regulatorsequenzen getrennt und können anschließend nicht mehr abgeschaltet werden. Ein fataler Fehler, denn nun teilen sich die B-Zellen unkontrolliert in einem fort, was letztendlich in Krebserkrankungen münden kann.

Warum Hypermutationen von den Antikörper-codierenden DNA-Bereichen auf andere Regionen überspringen, bleibt vorerst ein Rätsel. Dennoch hoffen die Forscher, mit den vier mutationsanfälligen DLCL-Proto-Onkogenen potentielle Zielscheiben für Medikamente gefunden zu haben.