News: Moleküle umstricken
Die Natur ist für uns ein wichtiger Lieferant für viele medizinisch wirksame Stoffe. Mitunter haben diese reinen Naturstoffe jedoch auch Nachteile, wie unerwünschte Nebenwirkungen - Grund genug also, um an ihnen noch ein bisschen zu basteln.
Moderne Verfahren eröffnen den Pharmaforschern auf ihrer Suche nach neuen Wirkstoffen ganz neue Wege. Das so genannte Hochdurchsatz-Screening (High Throughput Screening) ermöglicht es, innerhalb kürzester Zeit riesige – mitunter aber recht willkürlich zusammengestellte - Substanzbibliotheken nach wirksamen Substanzen zu durchforsten. Auf Klasse statt Masse setzte dagegen ein interdisziplinäres Team am Sloan-Kettering Institute for Cancer Research in New York.
Dabei gingen die Wissenschaftler um den Chemiker Samuel Danishefsky und den Pharmakologen Ting-Chao Chou von den aus Mikroorganismen stammenden Epothilonen aus. Diese pharmakologisch wirksamen Substanzen zeigen einen ähnlichen Wirkmechanismus wie die aus der Eibe gewonnenen Taxoide – wie etwa das bekannte Taxol –, die als Cytostatika in der Krebstherapie eingesetzt werden: Sie stabilisieren die Mikrotubuli der Zelle und blockieren sie so in einer bestimmten Phase der Zellteilung, was zum Zelltod führt.
Das Grundgerüst der Epothilone besteht aus einer 15-gliedrigen Kohlenstoff-Kette, die über eine sauerstoffhaltige Bindung zum Ring geschlossen ist. Die Kohlenstoffatome 12 und 13 sind ebenfalls über ein Sauerstoffatom verbrückt. Diese Brücke scheint mitverantwortlich zu sein für die nicht-tumorspezifische Giftigkeit – und ist damit ein potenzieller Auslöser von Nebenwirkungen eines späteren Medikaments.
Die Forscher "überarbeiteten" den Naturstoff deshalb ganz gezielt, um ihm so Schritt für Schritt ein verbessertes pharmakologisches Profil zu verpassen. In einer "Totalsynthese" wurden die neu designten Moleküle dann aus möglichst einfachen Bausteinen zusammengesetzt.
Die Chemiker entfernten dabei die störende Sauerstoffbrücke und ersetzten sie durch eine Doppelbindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen. Durch diesen Eingriff verlor der Epothilon-Abkömmling allerdings auch einen Teil seiner Wirksamkeit gegenüber Tumorzellen.
Diesen Verlust konnten die Forscher teilweise durch weitere kleine Änderungen an dem Molekül wieder wettmachen. Positiver Nebeneffekt: Der Wirkstoff wurde dabei deutlich stabilisiert gegen Abbau im Plasma – denn häufig müssen Wissenschaftler mit ansehen, dass ihre mühsam entwickelten Wirkstoffe im Körper nicht stabil genug sind, sondern zerlegt werden, bevor sie überhaupt wirken können.
Danishefsky und seine Mitarbeiter erzielten mit ihren Modifikationen aber nicht nur eine verbesserte Stabilisierung. Zusätzlich drangen die neu kreierten Substanzen offenbar auch leichter in die Tumorzellen ein. Denn auch das Problem, wie man einen noch so guten Wirkstoff überhaupt an seinen Bestimmungsort – in diesem Fall die Krebszellen – bringt, bereitet häufig viel Kopfzerbrechen.
Der Weg dieses so genannten "chemischen Editierens" war sehr erfolgreich, wie nachfolgende Versuche belegten: Die auf diese Weise editierten Epothilone brachten in Mäuse transplantierte menschliche Tumoren dauerhaft zum Verschwinden.
"Natürlich ist der Weg bis zur klinischen Anwendung noch weit," betonen die Forscher, "aber unsere Ergebnisse sehen sehr spannend aus."
Dabei gingen die Wissenschaftler um den Chemiker Samuel Danishefsky und den Pharmakologen Ting-Chao Chou von den aus Mikroorganismen stammenden Epothilonen aus. Diese pharmakologisch wirksamen Substanzen zeigen einen ähnlichen Wirkmechanismus wie die aus der Eibe gewonnenen Taxoide – wie etwa das bekannte Taxol –, die als Cytostatika in der Krebstherapie eingesetzt werden: Sie stabilisieren die Mikrotubuli der Zelle und blockieren sie so in einer bestimmten Phase der Zellteilung, was zum Zelltod führt.
Das Grundgerüst der Epothilone besteht aus einer 15-gliedrigen Kohlenstoff-Kette, die über eine sauerstoffhaltige Bindung zum Ring geschlossen ist. Die Kohlenstoffatome 12 und 13 sind ebenfalls über ein Sauerstoffatom verbrückt. Diese Brücke scheint mitverantwortlich zu sein für die nicht-tumorspezifische Giftigkeit – und ist damit ein potenzieller Auslöser von Nebenwirkungen eines späteren Medikaments.
Die Forscher "überarbeiteten" den Naturstoff deshalb ganz gezielt, um ihm so Schritt für Schritt ein verbessertes pharmakologisches Profil zu verpassen. In einer "Totalsynthese" wurden die neu designten Moleküle dann aus möglichst einfachen Bausteinen zusammengesetzt.
Die Chemiker entfernten dabei die störende Sauerstoffbrücke und ersetzten sie durch eine Doppelbindung zwischen den beiden Kohlenstoffatomen. Durch diesen Eingriff verlor der Epothilon-Abkömmling allerdings auch einen Teil seiner Wirksamkeit gegenüber Tumorzellen.
Diesen Verlust konnten die Forscher teilweise durch weitere kleine Änderungen an dem Molekül wieder wettmachen. Positiver Nebeneffekt: Der Wirkstoff wurde dabei deutlich stabilisiert gegen Abbau im Plasma – denn häufig müssen Wissenschaftler mit ansehen, dass ihre mühsam entwickelten Wirkstoffe im Körper nicht stabil genug sind, sondern zerlegt werden, bevor sie überhaupt wirken können.
Danishefsky und seine Mitarbeiter erzielten mit ihren Modifikationen aber nicht nur eine verbesserte Stabilisierung. Zusätzlich drangen die neu kreierten Substanzen offenbar auch leichter in die Tumorzellen ein. Denn auch das Problem, wie man einen noch so guten Wirkstoff überhaupt an seinen Bestimmungsort – in diesem Fall die Krebszellen – bringt, bereitet häufig viel Kopfzerbrechen.
Der Weg dieses so genannten "chemischen Editierens" war sehr erfolgreich, wie nachfolgende Versuche belegten: Die auf diese Weise editierten Epothilone brachten in Mäuse transplantierte menschliche Tumoren dauerhaft zum Verschwinden.
"Natürlich ist der Weg bis zur klinischen Anwendung noch weit," betonen die Forscher, "aber unsere Ergebnisse sehen sehr spannend aus."
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