Lexikon der Biologie: Antigen-Präsentation
Antigen-Präsentation w, ein Prozeß, bei dem ein Antigen (Antigene) auf einer Zelle (der Antigen-präsentierenden Zelle) in einer Form dargeboten wird, die von T-Zellen (T-Lymphocyten) mittels ihres T-Zell-Rezeptors erkannt werden kann. Das Antigen assoziiert dabei entweder mit den Histokompatibilitäts-(MHC-)Molekülen (Histokompatibilitäts-Antigene, Haupt-Histokompatibilitäts-Komplex) der Klasse I und wird dadurch vorwiegend von cytotoxischen T-Lymphocyten erkannt oder mit den Histokompatibilitäts-(MHC-)Molekülen der Klasse II und wird dann vorwiegend von Helfer-T-Lymphocyten (Helfer-Zellen) erkannt (ävgl. Abb.). Als Antigen-präsentierende Zellen kommen im letzteren Fall akzessorische Zellen oder B-Lymphocyten in Frage, die Präsentation auf den MHC-I-Molekülen kann vermutlich auf allen kernhaltigen Zellen erfolgen. In den meisten Fällen ist für die Präsentation eine Degradation der Antigene notwendig, die kleinere Peptide liefert. Diese Antigen-Fragmente vermitteln die Bindung zwischen den MHC-Molekülen und dem T-Zell-Rezeptor des T-Lymphocyten – eine der Voraussetzungen für eine Immunantwort, zumindest gegen T-Zell-abhängige Antigene. – Peptidfragmente, die aus der Bindungsgrube der MHC-Moleküle isoliert und charakterisiert werden können, bestätigten weitgehend das "Dogma", daß endogene Antigene durch die Klasse-I-Moleküle und exogene – aufgenommene – Antigene durch die Klasse-II-Moleküle präsentiert werden (ävgl. Abb.). Doch konnte gezeigt werden, daß auch exogene Antigene auf MHC-Klasse-I-Molekülen vor allem von Makrophagen und dendritischen Zellen präsentiert werden. Zwei Wege der Beladung wurden beschrieben: 1. die exogenen Antigene gelangen über Phagosomen ins Cytosol und werden über Proteasom und TAP-Proteine (Peptid-Transporter) weiter verarbeitet; 2. die Klasse-I-Moleküle werden unabhängig von TAP in einem post-Golgi-Kompartiment beladen, d. h., entweder werden die Klasse-I-Moleküle auf der Zelloberfläche direkt oder in Endosomen beladen, oder die neusynthetisierten Klasse-I-Moleküle werden zusammen mit der invarianten Kette direkt dem endocytotischen Weg zugeführt. Ferner gibt es Hinweise für eine Präsentierung endogener Antigene durch Klasse-II-Moleküle. Antigen-Prozessierung, cognate interaction, T-B-Lymphocyt-Kollaboration.
U.T./R.We.
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Antigen-Präsentation Präsentierung von Antigenfragmenten auf den MHC-Molekülen der Klasse I und II Die Peptidfragmente für die Präsentierung auf den MHC-Klasse-I-Molekülen werden im Cytoplasma vermutlich durch die Proteasomen erzeugt und durch Peptid-Transporter (TAP) in das endoplasmatische Reticulum transportiert, wo sie auf die Klasse-I-Moleküle treffen. Die Klasse-I-Moleküle bestehen aus zwei Untereinheiten, einer schweren (αI-)Kette und einer leichten (βI-)Kette, dem sogenannten β2-Mikroglobulin. Die neusynthetisierte αI-Kette wird durch Bindung an das membrangebundene Calnexin (Polypeptidketten bindende Proteine) partiell gefaltet und im endoplasmatischen Reticulum zurückgehalten. Lagert sich β2-Mikroglobulin an die αI-Kette, dissoziiert das α1-β2-Mikroglobulin-Molekül von Calnexin und bindet an einen Proteinkomplex, bestehend aus Calreticulin (Polypeptidketten bindende Proteine) und Tapasin, einem TAP1-assoziierten Protein. Es ist (1998) noch nicht geklärt, ob das TAP-Protein direkt an der Bindung eines Peptids durch das MHC-Klasse-I-Molekül beteiligt ist, oder ob die räumliche Nähe von TAP und MHC-I-Molekülen eine effiziente Bindung gewährleistet. Die Bindung eines Peptids an das MHC-I-Molekül bewirkt die Loslösung vom TAP-Komplex, und das nun vollständig gefaltete und beladene MHC-Klasse-I-Molekül wird über den Golgi-Apparat (GA) zur Zelloberfläche transportiert, wo es an einen spezifischen T-Zell-Rezeptor binden kann. In der Regel sind nur beladene Klasse-I-Moleküle an der Zelloberfläche stabil, doch können unter bestimmten Bedingungen auch unbeladene Klasse-I-Moleküle längere Zeit an der Zelloberfläche präsent sein und auch Peptide binden. Die Präsentation von Antigenen auf den MHC-Klasse-I-Molekülen wird durch γ-Interferon, einen wichtigen Modulator der Immunantwort, beeinflußt – einerseits durch die Wirkung von γ-Interferon auf die Expression der MHC-Moleküle, andererseits durch die Beeinflussung der proteolytischen Degradierung von Proteinen in den Proteasomen. Einige Untereinheiten der Proteasomen sind im MHC-Locus codiert und werden ebenfalls durch γ-Interferon reguliert. Die Feinspezifität der Proteasomen scheint sich bei Expression dieser Untereinheiten zu verändern, d.h., das Muster der aus einem bestimmten Protein gebildeten Peptide verändert sich, da das Protein an anderen Stellen geschnitten wird. Auf diese Weise wird die Bildung von Peptiden mit Carboxylenden, die bei der Peptidbeladung als Verankerungsreste fungieren, erhöht. Die MHC-Klasse-II-Moleküle bestehen aus zwei Untereinheiten, der polymorphen α- (αII-) und β- (βII-)Kette. Bei ihrer Synthese bindet ein αII-βII-Heterodimer je eine invariante Kette. Diese liegt in trimerer Form vor, so daß ein nonamerer Komplex entsteht (in Abb. nur als Heterotrimer dargestellt). Während des Zusammenbaus sind die einzelnen Ketten mit Calnexin assoziiert. Die invariante Kette verhindert die Bindung von Peptiden im endoplasmatischen Reticulum (CLIP-Fragment) und dirigiert den MHC-II-Komplex durch den Golgi-Apparat zum endosomalen/lysosomalen Kompartiment. Die Beladung der MHC-Klasse-II-Moleküle mit Fragmenten endocytierter Antigene findet wahrscheinlich in einem spezialisierten vesikulären Kompartiment, im MIIC (MHC-II-Kompartiment), statt. Morphologisch lassen sich mindestens zwei Formen unterscheiden, ein multilamelläres MIIC und ein multivesikuläres MIIC. Bis jetzt steht aber noch nicht fest, ob es zwei distinkte Vesikeltypen oder zwei Stadien eines Vesikeltyps sind. Im MIIC wird die invariante Kette durch Proteolyse schrittweise abgespalten und die Beladung der Klasse-II-Moleküle mit Peptiden ermöglicht. Die Assoziation der MHC-Klasse-II-Moleküle mit HLA-DM (Mensch) bzw. H-2M (Maus) in den MIIC führt zur Abspaltung des CLIP-Fragments der invarianten Kette und zur Bindung antigener Peptide. Neben aufgenommenen exogenen Antigenen werden auch cytosolische Peptide von MHC-Klasse-II-Molekülen präsentiert. Diskutiert wird eine Fusion der Vesikel, welche die Klasse-II-Moleküle enthalten, mit Lysosomen, in die cytosolische Proteine transportiert und degradiert worden sind, oder mit Autophagosomen, die durch die Aufnahme cytosolischen Materials in Vesikel entstehen. Die Wege sind mit gestrichelten Linien eingezeichnet. |
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