Auf den ersten Blick scheint der Curevac-Impfstoff nur eine weitere Version der bekannten mRNA-Vakzine zu sein. Tatsächlich jedoch gibt es entscheidende Unterschiede, die der Zukunft dieser Technologie eine neue Wendung geben könnten. Eine, die zurückführt zu den Anfängen der RNA-Vakzin-Forschung. Noch allerdings fehlt die Zulassung.

Seit Februar läuft bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA ein »Rolling Review«-Verfahren, das heißt, es werden laufend Daten eingereicht und ausgewertet. Wann der Impfstoff kommt, ist bisher nach wiederholten Verzögerungen in der Studie unklar. Peter Kremsner, Professor für Infektiologie an der Uni Tübingen und wissenschaftlicher Leiter der Studie, sagte jedoch im Mai, dass alle 40 000 Teilnehmerinnen und Teilnehmer bereits zweimal geimpft seien. Ein Sicherheitspanel befand das Präparat zwischenzeitlich für sicher.

Wie die Präparate von Biontech/Pfizer und Moderna ist das Vakzin von Curevac ein RNA-Impfstoff. Doch er unterscheidet sich von den bisher erhältlichen. RNA besteht – zumindest im Schulbuch – aus den Bausteinen Guanosin, Cytidin, Adenosin und Uridin, und genau daraus setzt sich der Curevac-Impfstoff zusammen. In der Natur dagegen treten um die 100 Modifikationen jener RNA-Bausteine auf. Die häufigste ist der Austausch von Uridin durch das geringfügig modifizierte Pseudouridin.

Wie RNA Alarm auslöst

»Eine natürliche RNA von Säugetieren enthält meist wenige Pseudouridin- und viele Uridin-Moleküle«, erklärt Steve Pascolo, Immunologe am Unispital Zürich und Pionier der RNA-Vakzin-Forschung. Genau Pseudouridin benutzen Moderna und Biontech/Pfizer in ihrem Impfstoff ausschließlich statt Uridin. Was wie ein unbedeutendes Detail klingen mag, ist immunologisch bemerkenswert.

Der Hintergrund: Die Funktionsweise einer verimpften RNA beruht zwar wesentlich darauf, dass diese in ein Protein übersetzt wird, was wiederum eine Antikörperantwort hervorruft. Allerdings löst vorher bereits die RNA allein eine unspezifische Immunreaktion aus – ein Abwehrmechanismus des Körpers, denn freie RNA kommt vor allem bei Virusinfektionen vor. Fremde RNA wird von Rezeptoren des Körpers, etwa von so genannten Toll-like-Rezeptoren (TLR), erkannt, weil sie Muster aufweist, die bei körpereigener RNA nicht vorkommen.

RNA von Pathogenen bildet etwa dreidimensionale Strukturen aus, die im Körper nicht auftauchen; es treten Abfolgen von Erbsubstanz-Bausteinen auf, die es in Säugetieren nicht gibt, oder es fehlt die »Kappe« (cap), die den Anfang unserer mRNA markiert. Sowohl innerhalb als auch auf den Zellen gibt es solche Rezeptoren – und wenn sie Alarm schlagen, wird die angeborene Immunantwort angeworfen. Das bedeutet, die betroffenen Zellen schütten Botenstoffe, vor allem so genannte Typ-I-Interferone aus, die eine Virusvermehrung unterdrücken.

Das richtige Maß finden

Das hat einen negativen und einen positiven Effekt für die Wirkung von RNA-Impfstoffen. Der positive: Es entsteht eine lokale Entzündung an der Einstichstelle, durch die Immunzellen angelockt werden – so auch die B-Zellen, die Antikörper produzieren können. »Sie nehmen Viren auf, und in ihrem Inneren binden verschiedene TLR die fremde RNA – und dies führt dann über eine Signalkaskade zu einer besseren Aktivierung der B-Zelle«, sagt Ralf Küppers, Professor für Immunologie an der Universität Duisburg-Essen. Dies ist der Adjuvans-Effekt der RNA-Impfung – andere Totimpfstoffe benötigen dafür einen Wirkverstärker.

Die starke Anregung des Immunsystems hat aber unerwünschte Folgen: erstens eine heftige kurzfristige Impfreaktion, etwa Schmerzen an der Einstichstelle, Fieber und Krankheitsgefühl. Und auch auf molekularer Ebene sind einige Konsequenzen auf den ersten Blick negativ für die RNA-Impfung: Die Typ-1-Interferone schalten viele Gene an, die eine Übersetzung einer mRNA in ein Protein verhindern und deren Abbau beschleunigen – im Fall einer Virusinfektion einer Zelle wird so dessen Vermehrung unterdrückt. Für die mRNA-Impfung bedeutet das ebenso: Die Bildung des Spike-Proteins könnte gedrosselt, die Impfwirkung verschlechtert werden.

Doch letztlich imitiert die mRNA-Impfung auch hier eine natürliche Situation; es liegt viel fremde RNA vor, genau wie wenn ein Virus sich in den Zellen schnell vermehrt. Im Fall der Infektion muss die adaptive Immunantwort, sprich die Antikörperproduktion, anspringen, damit der Erreger wirkungsvoll bekämpft werden kann. »Das Immunsystem ist schlau«, sagt Steve Pascolo. »Es hat Zellen entwickelt, die nicht empfindlich auf Typ-I-Interferone reagieren, so dass sie auch im Fall einer Infektion weiterhin Proteine produzieren und das adaptive Immunsystem stimulieren.« Dies wurde etwa für bestimmte Fresszellen nachgewiesen.

Wie wichtig ist Pseudouridin?

Seit 2005 ist allerdings bekannt, dass injizierte mRNA, die Pseudouridin enthält, die Immunabwehr kaum noch stimuliert. Für den Körper erscheint es sinnvoll, dass mRNA, die durch Pseudouridin so aussieht wie die eigene, keine Immunreaktion auslöst. Dass dies ausgerechnet einem Impfstoff zugutekommen soll, wirkt unlogisch – schließlich soll ein Impfstoff genau das Gegenteil bewirken, eine möglichst starke Immunantwort. »Bei dem Impfstoff, der Pseudouridin-mRNA enthält, kommt die Entzündung von der Lipidverpackung und wahrscheinlich auch von der Schädigung im Muskel, die durch die Injektion entsteht«, vermutet Pascolo, der selbst die ersten klinischen Studien mit mRNA weltweit durchgeführt hat – mit unmodifizierter mRNA.

Tatsächlich benutzte das Unternehmen Moderna modifizierte mRNA zunächst nicht, um Impfstoffe zu entwickeln, sondern wollte etwa den Bauplan für körpereigene Proteine in menschliche Zellen einschleusen. Eine Immunreaktion gegen die mRNA wäre für diese Anwendung nicht von Vorteil gewesen. Erst mit den Jahren änderte sich das Programm von Moderna hin zu Impfstoffen. »Alle mRNA-Impfstoffe von Curevac sind nicht modifiziert, und alle Antikrebs-mRNA-Impfstoffe von Biontech basieren auf nichtmodifizierter RNA«, sagt Steve Pascolo, einst Mitbegründer und wissenschaftlicher Leiter bei Curevac.

»Seit den 1990er Jahren wissen wir, dass nichtmodifizierte mRNA als Impfstoff funktioniert.« Damals arbeiteten Pascolo und Kollegen mit Zellen und Mäusen. Aber schon lange gibt es auch Studien, die die Wirksamkeit beim Menschen belegen: So zeigt eine Gruppe von Forschern um Biontech-Chef Uğur Şahin 2016 im Fachmagazin »Nature«, dass unmodifizierte RNA bei Menschen eine robuste Immunantwort gegen ein Zielprotein auslöst.

Unterschiedliche Strategien

Wenn die unmodifizierte mRNA als Impfstoff allerdings so gut funktioniert – warum nutzt dann insbesondere Biontech/Pfizer die Variante mit Pseudouracil? Das Unternehmen beantwortete die Frage nicht. »Die Impfnebenwirkungen, etwa an der Einstichstelle, könnten bei unmodifizierter RNA stärker sein oder die Effektivität des Impfstoffs geringer«, sagt Pascolo. »Ich vermute aber eher patentrechtliche Gründe.« Pharmahersteller versuchten oft, Produkte mit möglichst vielen Patenten auf den Markt zu bringen.

»Durch einen solchen Mehrfachschutz ist es in der Regel schwieriger und aufwändiger, dem Präparat den Patentschutz zu entziehen, weil dafür gleich mehrere Patente für nichtig erklärt werden müssten«, sagt Cyrill Rigamonti, Professor für Wirtschaftsrecht an der Uni Bern und Experte für internationales Patentrecht. Moderna und Biontech besitzen beide die Lizenz zur Verwendung von Pseudouridin, Curevac nicht.

»Bei Curevac hat man die Dosis etwas zu niedrig angesetzt«Steve Pascolo

Könnte die unterschiedliche Technologie dazu geführt haben, dass Curevac, obwohl früh als möglicher Covid-19-Impfstoff-Lieferant gehandelt, mit den Zulassungsstudien weit hinter Moderna und Biontech/Pfizer liegt? Die Curevac-Offiziellen der Firma nannten stattdessen immer wieder Schwierigkeiten bei der Finanzierung in der Anfangsphase der klinischen Entwicklung. Pascolo hält dies für möglich, beurteilt aber auch die Dosierung der Curevac-Impfung kritisch. »Bei Curevac hat man die Dosis etwas zu niedrig angesetzt«, sagt Pascolo. Vielleicht schätzten die Curevac-Wissenschaftler die Impfreaktion durch unmodifizierte RNA als zu stark ein. Curevac beantwortete eine diesbezügliche Anfrage nicht.

Der Mengenunterschied der verwendeten RNA ist tatsächlich erheblich. Eine Dosis Curevac-Impfstoff enthält nur 12 Mikrogramm der RNA-haltigen Partikel, der von Moderna mit 100 Mikrogramm fast das Zehnfache, Biontech/Pfizer verwenden immerhin 30 Mikrogramm. Die Immunreaktion auf die Impfstoffe unterscheidet sich denn auch deutlich: Während nach Impfung mit Moderna und Biontech/Pfizer durchschnittlich je nach Alter etwa zwei- bis fünfmal so viele Antikörper gebildet wurden wie nach einer Sars-Cov-2-Infektion, entsprechen die Antikörperantworten nach Injektion des Curevac-Impfstoffs etwa denen nach einer natürlichen Infektion.

Stabilität und Dosis bei Curevac

»Vielleicht war man als Pionier der Technologie zu selbstsicher und hat deshalb so wenig RNA pro Dosis eingesetzt«, vermutet Pascolo, der heute keine Verbindung zu Curevac hat, stattdessen auf akademischer Ebene gelegentlich mit Biontech kooperiert. »Und wenn man wenig einsetzt, kann man schneller produzieren.« Curevac nennt auf seiner Internetpräsenz dies als Vorteil seiner Technologie. Wie gut das Vakzin schützt, muss jetzt die Auswertung der Phase-III-Studie zeigen.

Der Impfstoff hat aber einen entscheidenden Vorteil gegenüber den bisher erhältlichen Vakzinen. Er ist der erste RNA-Impfstoff, der im Kühlschrank gelagert werden kann – drei Monate bei fünf Grad Celsius. Das überrascht, denn die verbreitete Ansicht ist, dass die RNA so instabil ist, dass sie eben nur bei sehr kalter Temperatur intakt bleibt. »Entgegen der allgemeinen Annahme ist reine RNA sehr stabil«, sagt Steve Pascolo. »Kein anderes biologisches Produkt ist so robust.« Man kann sie auf 90 Grad Celsius erhitzen, wieder einfrieren und gefriertrocknen, ohne dass sie Schaden nimmt.

Voraussetzung ist, dass das Milieu neutral bis leicht sauer ist – und dass keine Enzyme vorhanden sind, die RNA abbauen. Diese so genannten RNasen sind sehr stabil und weit verbreitet – sogar im Trinkwasser sind sie enthalten. »Wer mit RNA im Labor arbeitet, muss daher Speziallösungen verwenden«, sagt Pascolo. »Aber in der pharmazeutischen Industrie gibt es natürlich sowieso keine Verunreinigungen, deshalb ist das bei den Impfstoffen keine Gefahr.« Die Anfälligkeit der anderen RNA-Impfstoffe bei Temperaturen über dem Gefrierpunkt ist vermutlich eher auf die Verpackung der RNA, die so genannten Liposomen, zurückzuführen.

Diese Bläschen bestehen aus Fetten, und je nachdem, welche dabei verwendet werden, sind sie unterschiedlich stabil. »Curevac hat da wohl eine bessere Rezeptur gefunden als die Konkurrenten«, sagt Pascolo. Bei der Verpackung sieht er auch kurzfristig großes Potenzial für die Verbesserung der RNA-Vakzine. »Heute bestehen die Liposome aus vier Lipiden, künftig vielleicht nur noch aus zwei oder gar einem«, sagt er. »Dazu können wir vielleicht noch mit der Wirkstoffdosis runtergehen. 2025 haben wir wahrscheinlich RNA-Impfstoffe, die sehr günstig und einfach zu lagern sind.«