Fjodor Urnov ist Professor in der Abteilung für Molekular- und Zellbiologie an der University of California (Berkeley). Er widmet sich seit 25 Jahren der Genomforschung und prägte den Begriff »Genome Editing«. Urnov setzt sich stark dafür ein, das Genome Editing – und speziell Therapien auf Basis der »Genschere« CRISPR-Cas – klinisch anzuwenden. Seiner Ansicht nach können solche Therapien vielen Menschen mit Erbkrankheiten helfen. Der Forscher arbeitet eng mit der US-Biochemikerin Jennifer Doudna zusammen, die 2020 den Chemie-Nobelpreis erhielt für die Entwicklung der CRISPR-Cas-Methode zur Genomeditierung. Auch Urnov bekam zahlreiche Ehrungen; 2014 zählte ihn Thomson Reuters zu den »einflussreichsten Wissenschaftlern der Welt«.

Herr Professor Urnov, Sie gelten als Schöpfer des Begriffs »Genome Editing«, der so harmlos klingt, als ginge es um die Anpassung eines Textes. Doch es geht um Eingriffe ins Genom – etwa ins menschliche Erbgut. Und das unterscheidet sich erheblich von einem Text.

Dennoch kann man den menschlichen Organismus mit einem großen literarischen Werk vergleichen. Genome Editing erlaubt es uns, kleine Tippfehler darin zu korrigieren, ohne alles umzuschreiben. Eine Änderung der menschlichen Natur steht dabei nicht zur Debatte.

Stellt man sich nicht über die Natur und nimmt sozusagen die Rolle Gottes ein, wenn man versucht, das menschliche Erbgut zu korrigieren?

Ich kann Ihnen gern Briefe von Eltern zeigen, die mir über das Leiden ihrer kranken Kinder schreiben; ich bekomme hunderte davon. Hier ein Beispiel: Ein Vater beschreibt, wie sein Sohn täglich unter epileptischen Anfällen leidet, ausgelöst durch eine einzige fehlerhafte Erbanlage. Unser Erbgut besteht aus 20 000 Genen, und bei dem Sohn ist ein einziges defekt. Ist der Versuch, das zu korrigieren, anmaßend oder – um bei der religiösen Terminologie zu bleiben – eher gottgefällig? Ich stelle mir diese Frage schon lange nicht mehr. Angesichts des Leids der betroffenen Kinder kann man eigentlich nicht anders, als zu helfen.

Aber wie weit sollen solche Korrekturen gehen? 2018 führte der chinesische Wissenschaftler He Jiankui das weltweit erste gezielte Genome Editing an menschlichen Embryonen durch. Mit Hilfe der so genannten Genschere CRISPR-Cas veränderte er das Erbgut zweier Embryonen, um sie gegen das HI-Virus immun zu machen. Dafür wurde er suspendiert, strafrechtlich verfolgt und verurteilt.

He Jiankui sieht sich offenbar als eine Art Prometheus, der den Göttern das Feuer gestohlen hat, um es der Menschheit zu schenken. Doch er ist ein Dilettant. Andernfalls würde er erkennen: Unsere Aufgabe ist es nicht, Embryonen zu verändern, sondern Menschen zu helfen, die bereits leben und leiden. Weltweit sind etwa 350 Millionen Menschen von genetischen Krankheiten betroffen. He Jiankui hat, so fürchte ich, einen dunklen Schatten auf das Genome Editing geworfen, der nicht einfach zu tilgen ist. Dennoch kämpfen Forscherinnen und Forscher weltweit dafür, sichere genetische Therapien in die Phase klinischer Studien zu bringen.

Worin unterscheiden sich Erbguteingriffe mit CRISPR-Cas von anderen zugelassenen Gentherapien?

Ich verwende hier immer eine Analogie zu einem Auto. Stellen Sie sich vor, Ihr Reifen verliert Luft, weil das Auto über einen Nagel gefahren ist. Man könnte einfach ein Ersatzrad zusätzlich außen dranmontieren und weiterfahren – so in etwa funktionieren herkömmliche Gentherapien. Sie erfolgen mit Hilfe von Viren, die man mit dem therapeutischen Gen ausgestattet hat und die sich nicht mehr vermehren können. Die werden dann Patienten mit entsprechendem genetischem Defekt verabreicht. Um angeborene Blutkrankheiten zu therapieren, entnimmt man Stammzellen, bringt die künstlichen Viren in sie ein und gibt sie anschließend zurück in den Patienten. Solche Viren herzustellen, ist jedoch sehr teuer, und in manchen Fällen, wie bei der Behandlung von Blindheit, lässt die therapeutische Wirkung mit der Zeit nach, ohne dass wir bisher verstehen, warum. Genome Editing mit CRISPR-Cas hingegen ist wie das Flicken des Lochs, das der Nagel hinterlassen hat – eine Ursachenbehandlung mit hoher Präzision.

Und auch zuverlässiger als herkömmliche Verfahren?

CRISPR-Cas arbeitet mit RNA- und Proteinmolekülen, die mit chemischen Verfahren erzeugt werden können, ähnlich wie bei der Herstellung anderer Medikamente. Technisch gesehen geht das schneller und günstiger, als künstliche Viren zu produzieren. Außerdem korrigiert CRISPR-Cas genetische Fehler direkt im Erbgut der erkrankten Gewebe oder Organe. Dadurch besteht die Hoffnung, dass die therapeutische Wirkung länger anhält. Klinische Studien haben belegt, dass dem tatsächlich so ist.

Sie gelten als einer der größten Fürsprecher von Therapien auf Basis von CRISPR-Cas. Sie sind überzeugt, dass sich damit sehr vielen Menschen helfen lässt.

Es gibt etwa 6000 genetische Erkrankungen. Viele davon lassen sich bereits heute mit CRISPR-Cas therapieren – das ist keine Wissenschaft mehr, sondern Ingenieurkunst. Bei rund 80 Prozent dieser Leiden ist CRISPR-Cas aber aktuell noch keine Option, weil die betroffenen Organe komplex sind und es bisher nicht möglich ist, die Genschere in hinreichend viele Zellen einzuschleusen. Bei Blutkrankheiten kann man im Prinzip jede einzelne Blutzelle des Patienten im Labor korrigieren und in den Körper zurückgeben. Bei großen, komplizierten Organen wie dem Herz, der Niere oder der Haut geht das nicht.

»Wir wissen, welche Probleme wir lösen müssen, um dorthin zu gelangen«

Man könnte es mit der Raumfahrt vergleichen. 1961 flog der erste Mensch ins All. Heute gibt es Privatflüge in den Weltraum; eine Reise zum Mond ist technisch möglich, aber sehr teuer; eine Marsexpedition können wir aktuell nicht realisieren, wissen jedoch, welche Probleme wir lösen müssen, um dorthin zu gelangen. Mit CRISPR-Cas können wir heute viele Blut- und Leberkrankheiten behandeln – das entspricht einem Flug ins All. Gehirnerkrankungen wie Parkinson damit zu behandeln, ist wie eine Mondlandung. Genetische Korrekturen schwer wiegender Hautkomplikationen wären in dieser Analogie der Flug zum Mars.

Weil diese Krankheiten nicht nur durch einen einzigen genetischen Defekt entstehen?

Richtig, die überwiegende Mehrheit der angeborenen Nieren- und Herzkomplikationen resultiert aus einem komplexen Zusammenspiel vieler Gene. Außerdem müsste man für eine erfolgreiche Therapie den Großteil der Zellen des entsprechenden Organs verändern. Bei der Behandlung von Blutkrankheiten geht das. Doch wir können keine Niere entnehmen, auf Einzelzellebene korrigieren und wieder einsetzen. Eine solche Technologie gibt es bisher nicht. Um beim Vergleich mit einem Marsflug zu bleiben: Wir müssen eine Rakete bauen, die erstens den Mars erreicht und in der zweitens die Astronauten unter guten Bedingungen überleben können. Das ist lösbar, aber es erfordert Zeit.

Für welche Patientinnen und Patienten kommen CRISPR-Cas-Therapien denn überhaupt in Frage?

Die Genschere wird nur gegen schwere Erkrankungen eingesetzt, bei denen lebensbedrohliche Komplikationen drohen. Ein Beispiel hierfür ist die Sichelzellanämie. Vermutlich wird bald auch ein Medikament gegen erbliche Formen der Amyloidose verfügbar sein, die mit sehr schlechten Prognosen einhergehen, wenn der genetische Defekt nicht berichtigt wird. Keinesfalls geht es darum, CRISPR-Cas gegen Komplikationen einzusetzen, für die es bereits hochwirksame Medikamente gibt.

Kostenträchtige Behandlung

Sind diese Therapien teuer?

Momentan noch ja, vor allem bei seltenen angeborenen Erkrankungen. In den USA werden beispielsweise jährlich etwa 2000 Kinder mit Stoffwechselstörungen geboren. Pharmaunternehmen müssten pro Fall 10 bis 15 Millionen Dollar in die Entwicklung individueller Therapien investieren, die für jedes Kind maßgeschneidert werden. Finanziell ist das weder für die Unternehmen noch für die Krankenversicherungssysteme tragbar. Wo CRISPR-Cas bereits in der klinischen Praxis eingesetzt wird, etwa in den USA, Großbritannien und der EU, zeigt es zwar beeindruckende Ergebnisse, bleibt jedoch in der Reichweite und Verfügbarkeit eingeschränkt.

Wie lassen sich solche Verfahren trotzdem in die Anwendungsreife bringen?

Etwa, indem man Komponenten wiederverwertet. Eine CRISPR-Cas-Therapie benötigt im Wesentlichen drei Elemente: das korrigierende Molekül selbst; eine kurze RNA-Sequenz, die diesem das Ziel vorgibt; und lipidbasierte Trägersysteme ähnlich denen, die in den mRNA-Impfstoffen gegen Covid-19 verwendet werden. Im Grunde erfordert jeder neue Krankheitsfall nur eine minimale Anpassung der RNA-Sequenz, während die restlichen Komponenten unverändert bleiben könnten. Allerdings verlangen Regulierungsbehörden in den USA und der EU, dass alle Komponenten immer komplett neu getestet werden müssen, selbst wenn nur ein Element modifiziert wurde. Das ist vergleichbar damit, bei der Wahl eines anderen Pizza-Belags jedes Mal auch den Teig vollständig neu zuzubereiten sowie den Ofen zu prüfen. Das kostet sehr viel Zeit.

Bei Arzneistoffen und Therapien geht es allerdings um ganz andere Sicherheitsanforderungen als bei Pizza.

Das stimmt. Deswegen möchten meine Kollegen und ich den Behörden einen Kompromiss vorschlagen: CRISPR-Cas ausschließlich gegen schwere Erkrankungen bei Kindern einzusetzen, bei denen das Kind nur noch wenige Monate zu leben hat. Entweder wir tun nichts und das Kind stirbt sicher, oder wir entwickeln schnell eine individuell angepasste gentherapeutische Behandlung und setzen sie in der verbleibenden Zeit ein, was hoffentlich zu einer Besserung oder vielleicht sogar Heilung führt.

Derzeit laufen entsprechende Verhandlungen mit dem US-Gesundheitsministerium, an denen Sie beteiligt sind. Wie weit ist das?

Am 20. November rief die US-Arzneimittelbehörde FDA zahlreiche Experten auf dem Gebiet des Genome Editing zusammen, um zu erörtern, wie sich die CRISPR-Cas-Technologie schneller klinisch einsetzbar machen lässt. Der eben von mir beschriebene Vorschlag ist dabei zuerst diskutiert worden. Die FDA-Vertreter möchten ihn unterstützen und haben uns aufgefordert, ihnen Einzelheiten darüber mitzuteilen, wie sich eine individuelle CRISPR-Cas-Therapie in nur wenigen Monaten entwickeln lässt.

Wie geht es weiter?

Wir planen, der FDA dies Anfang 2025 mitzuteilen, mit dem Ziel, Ende 2026 mit entsprechenden klinischen Studien zu beginnen.

»Wir haben Verfahren entwickelt, die es ermöglichen, eine individualisierte CRISPR-Cas-Therapie in drei Monaten anwendungsreif zu machen«

Müssen die Regulierungsbehörden ihre Zulassungsverfahren mit Blick auf Genome-Editing-Therapien überarbeiten?

Derzeit arbeiten die Behörden nach Regeln, die vor zehn Jahren aufgestellt wurden, während die Technologien längst weiter sind. Meine Kollegen und ich haben Verfahren entwickelt, die es möglich machen, eine individualisierte CRISPR-Cas-Therapie in drei Monaten anwendungsreif zu machen und damit ein Kind zu retten, das vielleicht noch ein halbes Jahr zu leben hat. Nach den aktuellen Vorschriften dauert die behördliche Prüfung deutlich länger.

Erfordern CRISPR-Cas-Therapien auch neue Methoden der Arzneimittelherstellung?

Wahrscheinlich ja. Wir denken hier etwa an Minifabriken mit flexibler Fertigungstechnik, die schnell und kostengünstig kleine Mengen von CRISPR-Cas-basierten Arzneistoffen herstellen können, individuell abgestimmt auf die Bedürfnisse jedes einzelnen Patienten. Die Technologie dafür existiert bereits. Ideal wäre es, wenn eine solche Minifabrik in jeder einschlägig behandelnden Klinik stünde – ein Ansatz, der als Point-of-Care-Manufacturing bezeichnet wird.

Das klingt ambitioniert. Wie realistisch ist das?

Ich glaube, dass schon in wenigen Jahren kommerzielle Unternehmen solche Zentren nutzen werden. Zum Beispiel könnte eine Pharmafirma, die sich auf Leber-, Blut- oder Herzerkrankungen spezialisiert, 30 Prozent der Ressourcen einer Minifabrik – also deren Geräte und Labore – mieten. Aus den Erlösen ließen sich die klinischen Dienstleistungen bezahlen. Dafür braucht es jedoch ein »Rezeptbuch«: eine Methode für die schnelle und kostengünstige Herstellung von Medikamenten, um die Produktionskosten zu senken. Derzeit dauert die Entwicklung eines Medikaments drei bis vier Jahre und kostet rund 15 Millionen US-Dollar. Aber bei personalisierten CRISPR-Therapien ist es realistisch, diese Zeitspanne auf sechs Monate und die Kosten auf 200 000 US-Dollar zu reduzieren. Dann könnten sich solche Zentren selbst tragen.

Ich habe Vertreter von Versicherungsunternehmen sowie Regierungsvertreter gefragt, was sie als angemessenen Preis für eine CRISPR-Cas-Therapie ansehen. Ihre Antwort: 100 000 bis 200 000 US-Dollar. Wir stehen also zunächst vor der Herausforderung, neue Verfahren zu entwickeln, mit denen Medikamente innerhalb von sechs Monaten für 200 000 US-Dollar hergestellt werden können. Später soll dieser Zeitraum noch weiter verkürzt werden. Der Schlüssel dazu ist die Schaffung standardisierter CRISPR-Cas-Zentren.

Wie sehen Sie die Zukunft der CRISPR-Cas-Medizin?

Es muss eine Kette entstehen, die alle bestehenden Komponenten verbindet. Zunächst wird beim Kind eine genetische Diagnose gestellt. Das Genom kann innerhalb von zwei Tagen gelesen und in wenigen weiteren Tagen analysiert werden. Innerhalb einer Woche wissen wir, ob ein Fehler im Genom vorliegt. Wissenschaftler entwickeln dann ein geeignetes CRISPR-Cas-Werkzeug, das innerhalb einer Woche im klinischen Zentrum hergestellt wird. Dessen Anwendungssicherheit zu testen, dauert etwa sechs Wochen. Danach werden die Daten an das Gesundheitsministerium übermittelt, welches die Produktion genehmigt. Das dauert weitere zwei bis drei Wochen. Nach zweieinhalb Monaten ist das Werkzeug bereit. Währenddessen wird das Kind in der Klinik betreut; Ärzte erklären den Eltern, dass die Therapie individualisiert ist und deshalb keine der üblichen klinischen Studien durchlaufen hat. Wenn die Eltern der Behandlung zustimmen, kann die Therapie nach zweieinhalb Monaten beginnen.

Sie wünschen sich, dass Genome Editing für alle zugänglich ist, während die Menschheit viel größeren Herausforderungen gegenübersteht, etwa der Antibiotikaresistenz.

Das ist ein berechtigter Einwand. Meine Kollegen und ich arbeiten an Problemen, die Zehntausende betreffen, während Millionen an Infektionskrankheiten sterben, insbesondere in Afrika und Asien. Unsere Hoffnung ist, dass CRISPR-Cas-Technologien, die heute für seltene genetische Erkrankungen entwickelt werden, künftig zur Behandlung häufigerer Krankheiten genutzt werden können. Langfristig wird sich die Investition in das Genome Editing auszahlen, da bin ich sicher.

Welche Rolle spielt künstliche Intelligenz in Ihrer Forschung?

Es gibt bereits ein Unternehmen, das neue CRISPR-Cas-Werkzeuge mit Hilfe einer KI entwickelt. Vor fünf Jahren hätte ich das noch für einen Witz gehalten. Meine Vision ist, dass KI künftig so gute individualisierte Genome-Editing-Werkzeuge konzipieren kann, dass keine weitere Prüfung seitens eines Menschen erforderlich ist. Vielleicht ist die KI schon bald so weit, dass sie da mehr oder weniger autonom agieren kann – ähnlich, wie Smartphones uns heute durch die Landschaft navigieren.