Jede Nacht erwacht Jana* mehrmals. Manchmal steht sie auf, geht ins Wohnzimmer und vertreibt sich die Zeit, bis sie sich erneut hinlegt. Meist schläft sie wieder ein, aber zwischen vier und fünf Uhr morgens ist Schluss. Länger geht nicht, egal wann sie sich abends zur Ruhe begibt. Vor etwa zehn Jahren wurde das linke Bein der heute 50-Jährigen steif, das Gehen fiel ihr schwer. Diagnose: Parkinson, das zu verlangsamten Bewegungsabläufen, Zittern in Ruhe, Muskelsteifigkeit und später zu Gangstörungen führt. Auch nicht motorische Symptome wie beispielsweise kognitive Einschränkungen, psychiatrische Beschwerden, Riechstörungen und Verdauungsprobleme können auftreten. Oder eben, wie bei Jana, Schlafstörungen.

Schätzungsweise 40 bis 90 Prozent aller Parkinsonpatienten sind davon betroffen. Andere neurodegenerative Erkrankungen wie Demenz oder Huntington gehen ebenfalls häufig mit gestörter Nachtruhe einher – ein Zusammenhang, der zunehmend in den Fokus der Forschung rückt. 2022 widmeten sich die Schlafmediziner Malik Nassan und Aleksandar Videnovic an der Harvard Medical School in Boston in einer Überblicksarbeit diesem Thema. Laut den Autoren liegt den Schlafstörungen oft eine Fehlfunktion des zirkadianen Systems zu Grunde. Das ist ein Komplex an inneren Uhren, der viele Verhaltensweisen und körperliche Vorgänge auf einen 24-Stunden-Rhythmus taktet (von lateinisch: circa = ungefähr; dies = Tag).

Der offensichtlichste zirkadiane Rhythmus ist der Wechsel zwischen Schlaf- und Wachphasen, sein Zeitgeber ist vor allem das Licht. Nach Sonnenaufgang erwachen wir, und wenn es dunkel wird, setzt die Müdigkeit ein. Aber auch Nahrungsaufnahme oder körperliche Aktivität haben einen Einfluss auf den Schlaf-wach- Zyklus. Die inneren Uhren sind jedoch nicht auf äußere Reize angewiesen. Selbst unter Isolationsbedingungen folgen die Schlafphasen ungefähr einem 25-Stunden-Takt.

Der zentrale Schrittmacher ist der Nucleus suprachiasmaticus (SCN, siehe »Im Rhythmus der inneren Uhr«). Er liegt im Hypothalamus über der Kreuzung der Sehnerven. Treffen Lichtimpulse auf die Netzhaut der Augen, werden entsprechende Signale an den SCN weitergeleitet. Von dort gelangen die Informationen über Umwege zur Zirbeldrüse im Mittelhirn. Diese stoppt daraufhin die Produktion und Ausschüttung des Schlafhormons Melatonin.

Jede einzelne Zelle im Körper besitzt Oszillatoren, die auch unabhängig vom SCN funktionieren – mit Hilfe so genannter Uhren-Gene. »Es gibt eine Reihe von Genen, die so zusammenwirken, dass sie sich gegenseitig in einem 24-Stunden-Rhythmus an- und ausschalten«, erklärt Henrik Oster, Leiter des Instituts für Neurobiologie der Universität zu Lübeck. »Aus den Genen werden Proteine und die Proteine können dann wieder Gene regulieren.« So wird dafür gesorgt, dass Körperfunktionen zu verschiedenen Tageszeiten unterschiedlich aktiv sind. Eine entscheidende Rolle hierbei spielt das Protein BMAL1; sein Ausfall führt zu einer gestörten zirkadianen Rhythmik.

Im Alter verändert sich das System der inneren Uhren und mit ihm das Schlafmuster. Die Schlafdauer insgesamt ist reduziert. Senioren gehen im Schnitt auch früher ins Bett und stehen früher auf. Die Verschiebung hängt mit Änderungen der Körpertemperatur zusammen. Die folgt einem festgelegten Rhythmus: Am späteren Abend kühlt sich unser Körper ab; wir werden müde. Im Alter wird der Zeitpunkt der Nachtabsenkung vorverlegt. Die Hauptuhr funktioniert im Alter außerdem weniger gut und die Empfindlichkeit gegenüber Lichtreizen nimmt ab.

Weit mehr als altersbedingte Schlafstörungen

Bei Alzheimer und Co gehen die Störungen der zirkadianen Rhythmik jedoch deutlich über die altersbedingten Veränderungen hinaus und unterscheiden sich je nach Art der Erkrankung. Dass eine zirkadiane Störung vorliegt, zeigt sich unter anderem in den Ruhe-Aktivitäts-Rhythmen und der Körperkerntemperatur. Patienten mit fortgeschrittenem Alzheimer, das sich durch kognitiven Abbau und Gedächtnisstörungen äußert, schlafen tendenziell später ein. Im Vergleich zu nicht Betroffenen ist ihre Nachtruhe zudem stärker unterbrochen. Die Wachphasen können dabei ungewöhnlich lang sein, begleitet von Schlaf während des Tags. Typisch ist auch das »Sundowning«: eine wachsende Unruhe ab dem späten Nachmittag, mitunter treten Aggressivität, Verwirrung und Ängstlichkeit auf. Außerdem findet man bei Menschen mit Alzheimer eine veränderte Thermoregulation, etwa eine verzögerte Absenkung der Körpertemperatur.

Bei Parkinson schwächt sich häufig der zirkadiane Rhythmus generell ab. 2014 wies ein Team um den Neurologen Roger Barker von der University of Cambridge bei 239 neu diagnostizierten Parkinsonpatienten einen erniedrigten Melatoninspiegel und reduzierten REM-Schlaf nach. Die Hälfte der Probanden klagte über Schlafstörungen. In anderen Studien fanden Forscher verringerte Tagesschwankungen des Stresshormons Kortisol, eine niedrigere Körpertemperatur und erhöhten nächtlichen Blutdruck bei den Erkrankten. Es treten Ein- und Durchschlafstörungen auf sowie vermehrte Tagesschläfrigkeit und Schlaffragmentierung, was sich zusätzlich negativ auf die Lebensqualität der Betroffenen auswirkt. Laut der Epidemiologin Yue Leng von der University of California in San Francisco ist ein erhöhter Bedarf an Nickerchen am Tag womöglich ein Frühwarnzeichen für eine spätere Parkinsondiagnose.

Auch Jana schlief schon vor der Diagnose schlecht. Mit der Erkrankung wurden die Schlafstörungen schlimmer. Vor allem die REM-Schlaf-Verhaltensstörung, bei der Betroffene ihre Träume im Schlaf ausagieren, kann auf einen späteren Krankheitsausbruch hindeuten. 2019 untersuchte ein internationales Team an mehreren klinischen Zentren insgesamt 1280 Patientinnen und Patienten mit dieser Form der Schlafstörung. Nach zwölf Jahren erfüllten 73 Prozent davon die Kriterien einer neurodegenerativen Erkrankung, bei der das fehlgefaltete Eiweiß α-Synuklein eine Rolle spielt – also beispielsweise Parkinson.

»Wenn bei jemandem eine isolierte REM-Schlaf-Verhaltensstörung sowie gleichzeitig eine Reduktion der sympathischen Innervation des Herzens und eine Geruchsempfindungsstörung vorliegen, dann wird dieser Mensch mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit Parkinson bekommen«, so der Neurologe Wolfgang Oertel von der Universität Marburg, der an der Studie beteiligt war.

Der Schlaf müsse insgesamt viel mehr in ärztlichen Routineuntersuchungen berücksichtigt werden, findet er: »Es fehlt das Bewusstsein sowohl der Bevölkerung als auch der Ärztinnen und Ärzte, dass es relevant ist, den Schlaf systematisch abzufragen.« Aber warum haben Menschen mit Leiden wie Parkinson oder Demenz so häufig Schlafstörungen? »Wenn eine Neurodegeneration vorliegt, sind Nervenzellen geschädigt. Je nach Erkrankung sind verschiedene Regionen betroffen«, erklärt Henrik Oster: »Bei Alzheimer können Nervenzellen im SCN ausfallen, und dann funktioniert die Zentraluhr nicht mehr richtig.«

2015 untersuchte eine Arbeitsgruppe um Stavros Baloyannis von der Aristoteles-Universität Thessaloniki, Griechenland, die Gehirne von acht verstorbenen Alzheimerpatienten. Zum Vergleich inspizierten die Forscher die intakten Denkorgane von zwölf Verunfallten. Mittels Elektronenmikroskopie entdeckten sie im Nucleus suprachiasmaticus der Alzheimergehirne eine verringerte Zahl an Neuronen. Außerdem waren die Mitochondrien und Golgi-Apparate, die wichtige Funktionen im Zellstoffwechsel haben, verändert.

»Es fehlt das Bewusstsein sowohl der Bevölkerung als auch der Ärztinnen und Ärzte, dass es relevant ist, den Schlaf systematisch abzufragen«Wolfgang Oertel, Neurologe

Andere Studien berichten von alzheimertypischen Eiweißablagerungen im SCN verstorbener Patienten. Alzheimer geht auch mit Veränderungen auf Ebene der Uhren-Gene einher. Peter Cronin von der University of California in San Diego und seine Kollegen analysierten im Jahr 2017 Zell- und Gehirnproben von verstorbenen Alzheimerpatienten. Sie fanden heraus, dass die Aktivität des Gens BMAL1 nicht dem normalen Rhythmus folgt. Laut den Wissenschaftlern könnte dies die zirkadianen Störungen erklären. Eine Arbeitsgruppe des Netherlands Institute for Neuroscience in Amsterdam entdeckte Ähnliches für weitere Uhren-Gene in der Zirbeldrüse: Sie waren ebenfalls nicht im normalen Tagesrhythmus aktiv, was die Forscher mit der Entkopplung vom SCN erklärten.

Hirnkerne und Botenstoffe

Bei Parkinson sind vor allem die Dopaminneurone in der Substantia nigra im Mittelhirn betroffen. »Dopamin ist ein wichtiger Neurotransmitter, der auch tagesrhythmisch reguliert ist. Das heißt, alle Prozesse, die durch ihn gesteuert werden, sind dann gestört«, erklärt Oster. Ebenso hängen Beeinträchtigungen oder gar der Verlust von Neuronen, die die Botenstoffe Noradrenalin und Serotonin produzieren, mit verändertem Schlafverhalten zusammen. So zeigte ein Team um Michael Sommerauer von der Uniklinik Köln und Per Borghammer von der Uniklinik Aarhus 2021 mit Hilfe bildgebender Verfahren, dass die Dichte des Noradrenalin-Transporters im Locus caeruleus und in den Raphe-Kernen im Hirnstamm bei Parkinson reduziert ist. Diese Regionen spielen eine Schlüsselrolle bei der Schlafregulation, insbesondere bei jener des REM-Schlafs, sowie bei der Aufmerksamkeit. Auch Medikamente, die an die Rezeptoren für diese Botenstoffe andocken, können Veränderungen der inneren Uhr und somit Schlafstörungen hervorrufen. Parkinsonpatienten werden meist mit Levodopa behandelt, das im zentralen Nervensystem zu Dopamin umgesetzt wird und so dessen Mangel ausgleicht. Über Rezeptoren im SCN und im Mittelhirn wirkt Dopamin auf das zirkadiane System ein. Darüber hinaus kann es die rhythmische Aktivität der Uhren-Gene verändern.

Doch die Verbindung zwischen neurodegenerativen Erkrankungen und zirkadianen Störungen ist keine Einbahnstraße. Vielmehr scheint eine aus dem Takt geratene innere Uhr auch zur Neurodegeneration beizutragen. 2018 untersuchte eine Arbeitsgruppe der Washington University in St. Louis 189 ältere, aber kognitiv unauffällige Menschen. Sie fanden einen Zusammenhang zwischen dem Ausmaß demenztypischer Veränderungen in der Bildgebung und dem Schweregrad der Schlaf-wach-Rhythmusstörungen, ohne dass die Untersuchten Demenzsymptome zeigten. Auch Längsschnittstudien legen nahe, dass ein gestörter Schlaf-wach-Rhythmus womöglich ein Risikofaktor für die Entwicklung neurodegenerativer Erkrankungen ist.

Kathleen Bokenberger, damals am Karolinska-Institut in Stockholm, und ihr Team zeigten 2017 anhand von mehr als 11 000 Probanden der Swedish Twin Registry, dass ältere Personen, die zu wenig oder zu viel Zeit im Bett verbrachten, in den darauf folgenden 17 Jahren eher eine Demenz entwickelten. Während zu lange Schlafenszeiten laut den Autoren wohl eher eine Begleiterscheinung einer beginnenden Pathologie sind, besteht offenbar ein ursächlicher Zusammenhang zwischen wenig Schlaf und der Entstehung von Alzheimer.

Aber wie genau können Schlafstörungen neurodegenerative Prozesse begünstigen? Oertel zufolge spielt die mangelnde Beseitigung schädlicher Stoffe im Gehirn eine entscheidende Rolle. Im Schlaf werden aus den Nerven- und Stützzellen Abfallprodukte heraustransportiert und über das glymphatische System aus dem Denkorgan herausgespült. Wenn diese nächtliche Beseitigung nicht ausreichend stattfindet, kommt es zu schädlichen Eiweißablagerungen im Gehirn: bei Parkinson von α-Synuklein, bei Alzheimer von β-Amyloid, erläutert Henrik Oster. »Wenn ein bestimmtes Level überschritten ist, bricht die Erkrankung aus beziehungsweise geht das betroffene Neuron zu Grunde.« Entzündliche Prozesse und oxidativer Stress, die durch Schlaf und zirkadiane Rhythmik beeinflusst werden, fördern die Neurodegeneration weiter (siehe »Keine Einbahnstraße«).

Blockierte Müllabfuhr

Anhand eines mathematischen Modells zeigten Michael Meyer-Hermann und seine Arbeitsgruppe vom Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig 2020, dass die Anhäufung von β-Amyloiden entscheidend vom Schlaf-wach-Zyklus abhängt. Dementsprechend führt der Zusammenbruch der zirkadianen Rhythmik (durch Ausschalten des BMAL1-Gens) zu einem mangelnden Abtransport der Proteinklumpen im Gehirn, wie Geraldine Kress von der Washington University School of Medicine 2018 bei Mäusen belegte.

Ist es möglich, die Symptome von Alzheimer- und Parkinsonpatienten zu lindern, indem man ihren zirkadianen Rhythmus stabilisiert? Hinweise darauf gibt es etwa für die Lichttherapie. Dabei werden Menschen mit Parkinson hellem Licht ausgesetzt, je nach Studie mit einer einer Stärke zwischen 1000 und 10 000 Lux für eine Dauer von 30 bis 90 Minuten. Die Vergleichsgruppen erhielten eine Behandlung mit deutlich schwächerer Bestrahlung. Die Prozedur fand entweder morgens nach dem Aufstehen statt und/oder abends vor dem Zubettgehen, für eine Woche bis drei Monate. Erkrankte, die starke Lichtdosen erhalten hatten, schliefen fester, waren tagsüber weniger schläfrig und besser gelaunt. Auch bei Alzheimerpatienten geht man trotz widersprüchlicher Studienergebnisse von einem Nutzen der Lichttherapie aus.

»Die Idee ist, dass man das zirkadiane System stärkt und dadurch die Resilienz gegenüber neurodegenerativen Erkrankungen erhöht«Henrik Oster, Chronophysiologe

Ein anderer möglicher Ansatzpunkt zur Beeinflussung des Schlaf-wach-Rhythmus ist körperliche Aktivität. Ein Team um Massimo Venturelli, heute an der Universität Verona,untersuchte 2016 bei Alzheimerpatienten die Wirkung von Sport allein (je eine Stunde an fünf Tagen die Woche für drei Monate), in Kombination mit kognitivem Training und im Vergleich zu kognitivem Training allein. Die körperliche Aktivität wirkte sich günstig auf das Stresshormon Kortisol und das Sundowning aus. Bei Parkinson gibt es ähnliche positive Effekte von Sport auf den Schlaf, doch die zirkadiane Funktion wurde noch nicht explizit untersucht. Die Verabreichung von Melatonin scheint ebenfalls ein Ansatzpunkt zu sein.

Die Studienlage ist allerdings bislang uneindeutig; weitere Untersuchungen sind nötig. »Die Idee ist, dass man das zirkadiane System stärkt und dadurch die Resilienz gegenüber neurodegenerativen Erkrankungen erhöht«, erklärt Henrik Oster. Dass solche Behandlungen auch das Fortschreiten einer bereits bestehenden Erkrankung verlangsamen können, dafür gibt es seines Wissens bislang aber keine Belege. Der positive Einfluss sei eher symptomatisch: Dadurch, dass man den Patienten einen besseren Schlaf ermöglicht, sind sie fitter und zeigen möglicherweise bessere kognitive Leistungen.

»Ein zweiter Aspekt, bei dem die zirkadiane Rhythmik wichtig ist, ist der Behandlungszeitpunkt«, so Oster. »Gibt es einen Tageszeitpunkt, an dem ein bestimmtes Medikament gegeben wird, damit es a) optimal wirkt und b) minimal nebenwirkt?« Bei der Krebstherapie gibt es bereits Untersuchungen, im Bereich neurodegenerative Erkrankungen bedarf es weiterer Forschung.

Auch Jana wurde eine Umstellung der Medikamenteneinnahme empfohlen. Sie soll abends das langsam wirkende Levodopa einnehmen, um Unbeweglichkeit und Steifheit zu lindern. Denn sie erschweren Lagewechsel im Bett und stören den Schlaf. Aktuell wird laut Henrik Oster zudem an »small molecules« geforscht. Diese Substanzen greifen direkt in das molekulare Uhrwerk ein, so dass es schneller oder langsamer läuft. In Kooperation mit der University of Queensland hat er ein solches Molekül entwickelt, das auf die Aktivität eines der Uhren-Gene einwirkt. Im Tierversuch konnten die Forscher damit die Parkinsonsymptome günstig beeinflussen.

Ob sie auch beim Menschen wirken, muss noch untersucht werden. Jana hat sich zur Linderung ihrer Schlafstörungen eine Matratze für Parkinsonpatienten besorgt. Die soll Muskelverspannungen lösen und stabileres Liegen ermöglichen. Drei Nächte hat sie bisher darauf verbracht und durchgeschlafen. Bis fünf Uhr, länger geht es immer noch nicht.

* Namen und Fallgeschichte anonymisiert