Das p53-Protein ist ein wichtiger Transkriptionsfaktor, der für die Auslösung der Apoptose als Reaktion auf DNA-Schäden verantwortlich ist – zum Beispiel bei Schäden, die durch Chemotherapeutika verursacht werden. Zellen, bei denen der p53-Signalweg gestört ist, können dennoch Apoptose durchlaufen, was auf die Existenz alternativer, von p53 unabhängiger Apoptosewege in diesen Zellen schließen lässt. Boon et al. haben nun einen solchen Weg identifiziert, bei dem Ribosomen als Reaktion auf DNA-Schäden an dem seltenen Leucin-Codon UUA hängen bleiben, was zu ribotoxischem Stress und anschließender Aktivierung der Apoptose führt.

Das Team zeigte, dass Etoposid, ein Chemotherapeutikum, in Zellen mit ausgeschaltetem p53 die Apoptose auslöst und gleichzeitig die Proteinsynthese verringert. Ribosomen-Profiling-Assays zeigten, dass die Ribosomen sowohl an der Translationsstartstelle als auch am seltenen UUA-Codon als Reaktion auf Etoposid-induzierte DNA-Schäden blockiert wurden. Durch ein genetisches Mutagenese-Screening identifizierte das Team zwei Schlüsselgene, die die Translation als Reaktion auf eine Etoposid-Behandlung beeinflussen: SLFN11 und GCN2 (auch bekannt als EIF2AK4).

Während SLFN11 die ribosomale Blockierung am UUA-Codon durch seine tRNAse-Aktivität vermittelte, wirkte die Kinase GCN2 stromabwärts von SLFN11, um die globale Translationshemmung zu fördern. Der Verlust von SLFN11 hob sowohl die globale Translationshemmung als auch die durch Etoposid induzierte Apoptose auf. Weitere Studien zeigten, dass die durch SLFN11 vermittelte Ribosomenhemmung ZAKα, einen Sensor für ribotoxischen Stress, aktiviert, was wiederum zur Aktivierung von JNK und dem anschließenden mitochondrialen Todesweg führt. Diese Studie zeigt nicht nur einen p53-unabhängigen Apoptoseweg als Reaktion auf DNA-Schäden auf, sondern stellt auch Verbindungen zwischen der Translationsregulation und der DNA-Schadensreaktion her.

Science384, 785-792 (2024)