London, Anfang Dezember 2020, zu Beginn der Impfkampagne gegen Covid-19. Während tausende Menschen die erste Impfung mit mRNA-basierten Vakzinen erhalten, gibt es zwei schwer wiegende Zwischenfälle. Noch im Impfzentrum reagieren die Frauen mit lebensbedrohlichen allergischen Symptomen: Atemnot, Blutdruckabfall, Herzrasen, Hautausschlag. Diese so genannte Anaphylaxie geht für beide glimpflich aus – als Allergikerinnen mit Vorgeschichte haben sie Notfallspritzen mit Adrenalin für solche Fälle dabei. Gleich im selben Monat empfiehlt das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) in einer Stellungnahme, Menschen mit bekannter schwerer Medikamentenallergie nur unter größter Vorsicht oder gar nicht den Impfstoff von Biontech oder Moderna zu verabreichen.

1500 Kilometer entfernt landet derweil eine dringliche E-Mail im Posteingang von Janos Szebeni von der ungarischen Semmelweis-Universität. Es ist eine Einladung zu einer Notfall-Telefonkonferenz über die extremen Impfreaktionen, organisiert von der Leitung der Abteilung für Allergie der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde NIH. Der Immunologe hatte bereits ein paar Tage zuvor, als er erstmals von den Symptomen der Impfzwischenfälle hörte, ein Déjà-vu. Es waren exakt dieselben Auswirkungen einer seltenen Reaktion auf diverse Nanoarzneien, an der er seit Jahrzehnten forschte. Für Szebeni stand fest: Es muss sich um CARPA handeln.

CARPA steht im Englischen für »complement activation-related pseudoallergy«. Also eine Pseudoallergie, bei dem das so genannte Komplementsystem involviert ist. Der Unterschied zwischen Allergie und Pseudoallergie ist dabei minimal. Während »normale« Allergien durch einen speziellen Antikörpertyp namens IgE vermittelt werden, gehen Pseudoallergien nicht auf IgE zurück. Die Symptome sind am Ende ziemlich gleich.

Das Komplementsystem unter Verdacht

Neben dem PEI griffen noch andere Organisationen und Fachleute Szebenis Deutung auf. Das Komplementsystem gehört zu unserem angeborenen Immunschutz und besteht aus einer Gruppe von Proteinen im Blutplasma. Egal, welche Bakterien, Viren oder sonstigen Krankheitserreger uns angreifen: Die Proteine des Komplements lösen eine ganze Kaskade an Reaktionen aus. Und die muss präzise kontrolliert werden. Denn: Unter anderem entstehen dabei Anaphylatoxine. Das sind potente Zellgifte, die nicht nur den Krankheitserregern schaden, sondern unter Umständen auch den körpereigenen Zellen. Das Komplementsystem sei sehr kompliziert und durch seine möglichen Kettenreaktionen gefährlich wie eine Atombombe, erklärt Janos Szebeni.

Doch trotz des Komplementsystems im Namen – inzwischen wachsen die Zweifel, dass ausschließlich diese Elemente im Blutplasma für CARPA verantwortlich sind.

So denkt der Komplementforscher Moein Moghimi von der Newcastle University sogar, dass Komplement im Blut bei der Entstehung von Anaphylaxien durch die mRNA-Covid-19-Vakzine eher keine Rolle spiele. Moghimis Alternativvorschlag: Bereits die Transportverpackung der Arznei selbst – so genannte Lipidnanopartikel – könnte die eskalierende Immunreaktion hervorrufen. Womöglich seien die Entzündungsreaktionen in den Zellen zu stark oder jene durch den Zelltod der Epithelialzellen oder lokal im Muskel an der Einstichstelle. Für den Forscher spielt also die zelluläre Immunantwort eine wesentliche Rolle bei der Entstehung überschießender Immunreaktionen und von Anaphylaxie. Komplementinhibitoren könnten zukünftig jedoch immerhin solche extremen Auswirkungen mindern, sagt er.

Auch Janos Szebeni hält seine ursprüngliche Hypothese inzwischen für überholt. Das Umdenken geht auf neue Erkenntnisse zurück. Denn wenn es zu einer CARPA-Reaktion kommt, werden so genannte Zytokine freigesetzt. Und die stammen von Zellen. Am Ende müssen also sowohl Faktoren des Komplementsystems im Blut als auch die Immunzellen selbst für CARPA verantwortlich sein. Szebeni nennt seine angepasste Theorie »Hit2«.

Klar ist: Der Impfstoff verursacht bei einigen Menschen eine extreme, lebensgefährliche allergische Reaktion. Nur – welcher Bestandteil ist dafür verantwortlich? Diese Frage beantwortete schließlich László Dézsi, ein Kollege Szebenis. Dézsi untersucht CARPA bei Schweinen. Diese Tiere haben sich als das beste Tiermodell dafür erwiesen, dem komplexen Pathomechanismus, der Diagnose und der möglichen Behandlung von CARPA nachzugehen. Die Empfindlichkeit von Schweinen entspricht laut Szebeni der von Menschen, die fast identisch auf Nanomedikamente reagieren.

Was steckt hinter der gefährlichen Immunreaktion?

Wie der Forscher entdeckte, ist es keineswegs die mRNA, welche die Nebenwirkung auslöst. Zusammen mit seinem Team fand er heraus, dass vielmehr der an sich unschädliche Stoff Polyethylenglykol – kurz PEG – diese extrem seltene, aber lebensbedrohliche Nebenwirkung der mRNA-Vakzine auslösen kann.

PEG wird vielseitig angewendet: ob in Zahnpasta, Verpackungen, im zu schluckenden Getränk vor der Darmspiegelung oder bei der Konservierung von Moorleichen. Für die zoologische Präparation von Tieren wird es ebenfalls gerne eingesetzt – für die Bereiche ohne Fell. So bleibt die Haut schön geschmeidig und lässt sich leichter zurechtziehen.

Eigentlich gilt die Chemikalie, die aus langen Abfolgen von je zwei Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoffatom besteht, also ein organisches Polymer ist, als unschädlich. Sie erhöht sogar die Wirksamkeit mancher Mittel. Das ungiftige Polymer hilft dabei, verpackte Nanomedizin auf dem Weg durch den Körper dahin zu bugsieren, wo sie benötigt wird. Es macht Transportkügelchen aus Fett wasserlöslich – eine wichtige Voraussetzung für den Transport mit dem Blut durch die Adern.

Selbst sehr seltene Nebenwirkungen können bei diesen Präparaten viele Menschen betreffen. Denn die darauf basierenden Impfstoffe, die wesentlich dazu beitrugen, die tödliche Pandemie einzudämmen, sind nur ein Beispiel von vielen Nanomedikamenten. Die winzigen Wirkstoffkapseln sollen viele weitere moderne Impfstoffe und Krebstherapien ermöglichen: PEG hilft dabei, die transportierte Ware – in diesem Fall hochwirksame spezifische Krebsmedikamente – in den Tumor hineinzuschaffen. Damit das zukünftig auch bei für CARPA anfälligen Menschen funktioniert, gibt es mehrere Forschungsansätze. Doch zunächst muss der genaue Mechanismus gefunden werden, der hinter alledem steckt.

Die Nachteile der Nanomedizin

Lange ist schon bekannt, dass Nanomedikamente schwer wiegende unerwünschte Wirkungen haben können. Und zwar, weil sie eigentlich zu groß sind! Jedenfalls im Vergleich zu klassischen Medikamenten. Während das Molekül Azetylsalizylsäure aus der Kopfschmerztablette gerade mal aus 21 Atomen besteht, erreichen Nanopartikel – zusätzlich in Fettbläschen verpackt, so genannten Liposomen – leicht die Größe von Viren. Und werden vom Immunsystem entsprechend als solche fehlinterpretiert und angegriffen.

Die Risiken für CARPA sind zwar bei Weitem nicht so hoch wie der Nutzen, den moderne Nanoarzneien versprechen. Dennoch entwickelt ungefähr jeder 10. bis 50. Patient CARPA-Symptome bei der Anwendung. Und obwohl diese in den meisten Fällen einfach zu behandeln sind, stirbt von den Betroffenen jeder 100. bis jeder 1000. – weltweit ist das etwa ein Patient pro Woche.

Warum Polyethylenglykol diese Reaktion auslöst, wird dabei langsam erkennbar. Gergely Kozma, der ebenfalls an der Semmelweis-Universität in Budapest forscht, hat anhand von Probanden, die allergische Reaktionen nach der ersten Impfung mit mRNA-Impfstoffen bekamen, überprüft, ob Antikörper gegen den Stoff eine Rolle spielen. Tatsächlich enthielt das Blut von Versuchspersonen mit Anaphylaxie außergewöhnlich viele Anti-PEG-Antikörper.

Dass PEGylierte – mit PEG besetzte – Liposomen CARPA auslösen können, weiß man bereits seit Mitte der 1980er Jahre. Schon das erste durch die FDA zugelassene Nanokrebsmedikament Doxil provozierte damals die zwar seltene, aber gefährliche Reaktion, die man damals noch nicht so nannte. Auch dass wahrscheinlich PEG eine Rolle dabei spielt, war bekannt. Wie viele neue Medikamente gegen Krebs galt Doxil für viele als letzte Hoffnung – und das Risiko deswegen als akzeptabel.

CARPA verhindern

Wegen solcher Probleme hat Yechezkel Barenholz von der Hebräischen Universität Jerusalem, einer der beiden Entwickler von Doxil, eine erhebliche Summe der Patenteinnahmen investiert, um Arbeiten zur Erforschung der Nebenwirkungen und zur besseren Wirksamkeit von Nanoarzneien zu finanzieren. Oft unterstützt er dabei gezielt junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler. Inzwischen ist das Patent für das Medikament längst abgelaufen. Dennoch wird der israelische Forscher nicht müde weiterzusuchen.

Schon wie moderne Nanomedizin während der Krebstherapie verabreicht wird, spielt eine entscheidende Rolle. Bereits vor Beginn der Therapie gibt man entzündungshemmende Substanzen gegen überschießende Reaktionen des Immunsystems. Und jeder Onkologe, jede Onkologin und jede Pflegekraft weiß, dass viele moderne Nanoarzneien nur ganz langsam gegeben werden dürfen. Dann schaffen es die bluteigenen Enzyme, bei einer möglicherweise aufkommenden CARPA-Reaktion die dabei entstehenden oben erwähnten Anaphylatoxine auszuschalten, ehe sie großen Schaden anrichten können. Nicht zuletzt deshalb müssen Patientinnen und Patienten ins Krankenhaus, um sich die Krebsmedizin langsam per Infusion geben zu lassen und intensivmedizinisch überwacht werden zu können.

Im April 2022 schließlich veröffentlichte Barenholz gemeinsam mit Szebeni und vielen internationalen Forschenden in der Fachzeitschrift »Nature Nanotechnology« eine Übersicht zu möglichen Gründen für die seltenen Hypersensitivitätsreaktionen auf mRNA-basierte Impfstoffe gegen Sars-CoV-2. Darin zählen sie auch auf, was für ein besseres Verständnis der Reaktionen idealerweise vor und nach der Impfung untersucht werden sollte.

Anhand der während der Impfkampagne gewonnenen Daten erhofften sich die Fachleute ein besseres Verständnis der allergischen Reaktionen. Auch zur Rolle der Anti-PEG-Antikörper. Leider ebbte die Impfbereitschaft im Frühling 2022 stark ab – dadurch wird es schwerer, die nötige Menge an Daten für die seltene Reaktion zu erheben. Dennoch konnten daraus bereits neue Empfehlungen abgeleitet werden.

Nur eine Frage der richtigen Spritztechnik?

Laut einer Studie des Max-Planck-Instituts in Mainz, die vor der Corona-Pandemie durchgeführt wurde, haben 83 Prozent der Menschen in Deutschland Antikörper gegen PEG im Blut. Diese Zahl könnte nun höher liegen. Für die meisten ist das kein Problem, bei etwa fünf Prozent könnten aber allergische Reaktionen auftreten oder auch Impfungen und andere PEG-Nanomedikamente weniger wirksam werden.

Es gibt allerdings eine überraschend einfache Lösung – zumindest für einen Teil der Nanomedikamente. Um eine CARPA-Reaktion auszulösen, muss das PEG in die Blutbahn gelangen. Dorthin, wo die Anti-PEG-Antikörper sind. Dafür reicht, wie László Dézsi und seine Kollegen während der Impfkampagne gegen Covid herausfanden, bereits ein kleines bisschen Blut: Die mRNA-Vakzine ist ein starker Aktivator der Immunreaktion.

Für viele Impfende war schon während der Impfkampagne gegen Covid-19 die Frage: aspirieren oder nicht aspirieren? Gemeint ist das Zurückziehen des Spritzenstempels vor der Injektion des Impfstoffs, wenn die Kanüle im Oberarmmuskel steckt. Ist es notwendig oder nicht? Zu Beginn der Impfkampagne hieß es noch, das sei nicht nötig und könne sogar die empfindlichen Liposomen durch den dabei möglicherweise entstehenden Unterdruck zerstören.

Mit Blick auf das CARPA-Syndrom empfiehlt Janos Szebeni das Aspirieren in jedem Fall. Sobald nur ein leiser Hauch roten Bluts in der Impfspritze auftaucht, sollte man noch mal woanders ansetzen und erneut einstechen. So soll sichergestellt werden, dass kein Impfstoff in den Blutkreislauf gerät. Sachtes Impfen hilft. Seine Empfehlung für Plan B bei CARPA-Hochrisikopatientinnen: keinen mRNA-Impfstoff, sondern einen klassischen Totimpfstoff verwenden. In Deutschland stand ein solcher (Novavax) ab Februar 2022 zur Verfügung.

Die Hoffnung auf modifiziertes PEG

Szebenis Erkenntnisse und die vieler anderer Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, die sich weltweit während der Pandemie mit den nanotechnologischen Impfstoffen auseinandersetzten, halfen so, die Impfungen so sicher wie möglich durchzuführen. Die Stellungnahmen fanden Einzug in die immer wieder neu angepassten Aufklärungsbögen für die einzelnen verfügbaren Impfstoffe.

Doch die richtige Impftechnik allein ist keine Rückversicherung gegen die durch PEG ausgelöste Immunreaktion. Denn die Nanomedikamente sollen auch gegen Tumoren eingesetzt werden, und es gibt einen wesentlichen Unterschied zwischen der mRNA-Impfung und einer Krebstherapie mit Hilfe von Nanopartikeln. Während man bei der Impfung nur eine kleine Dosis in den Muskel spritzt, injiziert man Krebsmedikamente meist in die Vene – also direkt in die Blutbahn –, und dabei ist eine deutlich höhere Dosis des Wirkstoffs nötig.

Eine dauerhafte Lösung des hartnäckigen CARPA-Problems könnten die so genannten rPEGs sein. Die Abkürzung steht für random PEG, eine neue Variante des Moleküls, das die Chemikerin Rebecca Matthes von der Universität Mainz mit ihrem Kollegen Philip Dreier eher zufällig herstellte. Das junge Forscherduo wollte seine rPEGs daraufhin testen, ob sie ebenfalls von den Anti-PEG-Antikörpern erkannt werden. Dabei stellte sich heraus: nein. Offenbar sind die rPEGs so verändert, dass das Schlüssel-Schloss-Prinzip nicht mehr funktioniert. Weder aktivierten sie Immunzellen noch traten Entzündungsreaktionen auf, und toxisch ist rPEG auch nicht. Letztere und weitere positive Eigenschaften dagegen glichen denen von normalem PEG.

Bisher haben die Fachleute die rPEGs nur an isolierten Zellen von Maus und Mensch getestet. Dennoch hoffen sie mit den rPEGs eine alternative Verbindungen geschaffen zu haben, die weder zur Bildung von Anti-PEG-Antikörpern beitragen noch mit diesen reagieren. Für Rebecca Matthes ist es traumhaft, wenn man wie hier während der Doktorarbeit gemeinsam im Team etwas entwickelt hat, das vielleicht einmal Menschen hilft. Wenn beispielsweise mit rPEGs versehene mRNA-Impfstoffe gegen Krebs kein CARPA mehr auslösen.