Neurodegenerative Krankheiten: Die Ursachen des Vergessens
Dass bei Morbus Alzheimer Proteinablagerungen im Gehirn die Nervenzellen abtöten und so die Demenz auslösen, ist schon lange bekannt. Warum diese Ablagerungen aber überhaupt entstehen können, weiß man immer noch nicht. Den Ursprung des Übels suchen die Wissenschaftler auf ganz unterschiedlichen Wegen.
Anfangs war die Oma ja nur etwas vergesslich. Im Laufe der Zeit vergaß sie immer mehr, schließlich sogar, wer ihre Kinder waren, bis sie letztendlich vollkommen orientierungslos und hilfsbedürftig wurde – sie war ein Opfer der Alzheimer-Krankheit. In ihrem Gehirn hatten sich fadenförmige Proteine zu so genannten Amyloid-Plaques zusammengelagert, welche die Nervenzellen zerstören. Auch bei anderen neurodegenerativen Leiden wie Chorea Huntington oder der Parkinson-Krankheit spielen derartige Amyloid-Ablagerungen eine Rolle.
Ist Amyloid also grundsätzlich ein böser Bube? Nicht unbedingt, wie nun das Team um Douglas Fowler vom Scripps Research Institute in La Jolla herausfand. Fowler und seine Kollegen entdeckten einen Amyloid-Typ, der eine biologische Funktion erfüllt – noch dazu eine Schutzfunktion [1].
Die Forscher arbeiteten mit in Melanosomen, den Syntheseorten des Schutzpigments Melanin, die sich in den Pigmentzellen der Haut und in der Netzhaut des Auges finden. Das Melanin, das unter anderem vor UV-Strahlung schützt, entsteht dort aus dem Vorstufenprotein Pmel17, das in die Fragmente M-alpha und M-beta gespalten wird. M-beta wird abgebaut, M-alpha hingegen lagert sich zu Fasern zusammen, die den Hauptbestandteil der Melanosomen ausmachen.
Das Team von Fowler nahm nun diese M-alpha-Fasern genauer in Augenschein. Es beobachtete im Reagenzglas, dass diese Fragmente rasend schnell aggregieren und Amyloid-Fasern bilden. Sollten diese Amyloid-Fasern womöglich eine Rolle bei der Synthese des Melanins spielen?
Um dies zu überprüfen, mixten die Wissenschaftler die für die Produktion des Schutzpigments notwendigen Komponenten zusammen und fügten schließlich das Amyloid zu. Tatsächlich beschleunigte es die Bildung von Melanin. Es tat aber noch mehr: Es beseitigte außerdem gleichzeitig in der Synthese anfallende schädliche Zwischenprodukte.
Amyloid ist demnach nicht grundsätzlich schlecht, sondern kann durchaus eine wichtige funktion übernehmen. Nun gilt es herauszufinden, welche Mechanismen verhindern, dass sich die M-alpha-Fragmente zu schädlichen Amyloid-Formen zusammenlagern, wie sie bei der Alzheimer-Krankheit eine Rolle spielen.
Die Amyloid-Plaques standen in der aktuellen Alzheimer-Forschung von Suzanne de la Monte vom Rhode Island Hospital hingegen nicht im Fokus. Sie interessiert sich für ein ganz anderes Phänomen von Morbus Alzheimer: Im Frühstadium der Krankheit sind der Glukose- und Energiemetabolismus reduziert – beide Stoffwechselwege werden durch das Hormon Insulin reguliert. Die Wissenschaftler vermuteten daher einen Zusammenhang zwischen Insulin und der Alzheimer-Krankheit.
Um diese Annahme zu überprüfen, wollten die Wissenschaftler nun herausfinden, ob die Insulinregulation auch schon im frühen Verlauf der Krankheit gestört ist. Dazu analysierten die Wissenschaftler Gewebe aus dem frontalen Kortex, dem Gehirnbereich, der bei der Alzheimer-Krankheit besonders stark betroffen ist, von verstorbenen Alzheimer-Patienten sowie von Personen ohne neurodegenerative Erkrankung [2].
Die Ergebnisse sprachen eindeutig für einen Zusammenhang zwischen Insulin und Morbus Alzheimer: Je weiter fortgeschritten die Krankheit bei den Patienten war, umso geringer blieb deren Insulinspiegel. Gleichzeitig wurden die Rezeptoren für Insulin im Krankheitsverlauf immer unempfindlicher gegenüber dem Hormon. Im Gegenzug nahm das Vorläuferprotein der Amyloid-Plaques in fortgeschrittenen Krankheitsstadien erwartungsgemäß zu.
Demnach ist die Funktion von Insulin schon früh im Krankheitsverlauf von Morbus Alzheimer beeinträchtigt. Die Forscher sehen durch ihre Beobachtungen ihre Annahme bestätigt, dass Morbus Alzheimer eine komplexe Insulinstoffwechselkrankheit ist, die direkt im Zentralnervensystem entsteht.
Ist Amyloid also grundsätzlich ein böser Bube? Nicht unbedingt, wie nun das Team um Douglas Fowler vom Scripps Research Institute in La Jolla herausfand. Fowler und seine Kollegen entdeckten einen Amyloid-Typ, der eine biologische Funktion erfüllt – noch dazu eine Schutzfunktion [1].
Die Forscher arbeiteten mit in Melanosomen, den Syntheseorten des Schutzpigments Melanin, die sich in den Pigmentzellen der Haut und in der Netzhaut des Auges finden. Das Melanin, das unter anderem vor UV-Strahlung schützt, entsteht dort aus dem Vorstufenprotein Pmel17, das in die Fragmente M-alpha und M-beta gespalten wird. M-beta wird abgebaut, M-alpha hingegen lagert sich zu Fasern zusammen, die den Hauptbestandteil der Melanosomen ausmachen.
Das Team von Fowler nahm nun diese M-alpha-Fasern genauer in Augenschein. Es beobachtete im Reagenzglas, dass diese Fragmente rasend schnell aggregieren und Amyloid-Fasern bilden. Sollten diese Amyloid-Fasern womöglich eine Rolle bei der Synthese des Melanins spielen?
Um dies zu überprüfen, mixten die Wissenschaftler die für die Produktion des Schutzpigments notwendigen Komponenten zusammen und fügten schließlich das Amyloid zu. Tatsächlich beschleunigte es die Bildung von Melanin. Es tat aber noch mehr: Es beseitigte außerdem gleichzeitig in der Synthese anfallende schädliche Zwischenprodukte.
Amyloid ist demnach nicht grundsätzlich schlecht, sondern kann durchaus eine wichtige funktion übernehmen. Nun gilt es herauszufinden, welche Mechanismen verhindern, dass sich die M-alpha-Fragmente zu schädlichen Amyloid-Formen zusammenlagern, wie sie bei der Alzheimer-Krankheit eine Rolle spielen.
Die Amyloid-Plaques standen in der aktuellen Alzheimer-Forschung von Suzanne de la Monte vom Rhode Island Hospital hingegen nicht im Fokus. Sie interessiert sich für ein ganz anderes Phänomen von Morbus Alzheimer: Im Frühstadium der Krankheit sind der Glukose- und Energiemetabolismus reduziert – beide Stoffwechselwege werden durch das Hormon Insulin reguliert. Die Wissenschaftler vermuteten daher einen Zusammenhang zwischen Insulin und der Alzheimer-Krankheit.
"Insulin verschwindet früh und dramatisch bei Alzheimer. Und viele der bisher unverstandenen Eigenschaften der Krankheit wie der Zelltod und die Plaques im Gehirn scheinen damit zusammenzuhängen. Dies zeigt, dass die Krankheit höchst wahrscheinlich ein neuer Diabetes-Typ ist"
(Suzanne de la Monte)
In früheren Untersuchungen hatten sie bereits festgestellt, dass Insulin nicht nur in der Bauchspeicheldrüse, sondern auch im Gehirn gebildet wird, und dass die Insulinproduktion im fortgeschrittenen Stadium der Alzheimer-Krankheit abnimmt. Daher nahmen sie an, dass Morbus Alzheimer ein neuer Typ von Diabetes ist, ein "Typ-3-Diabetes". (Suzanne de la Monte)
Um diese Annahme zu überprüfen, wollten die Wissenschaftler nun herausfinden, ob die Insulinregulation auch schon im frühen Verlauf der Krankheit gestört ist. Dazu analysierten die Wissenschaftler Gewebe aus dem frontalen Kortex, dem Gehirnbereich, der bei der Alzheimer-Krankheit besonders stark betroffen ist, von verstorbenen Alzheimer-Patienten sowie von Personen ohne neurodegenerative Erkrankung [2].
Die Ergebnisse sprachen eindeutig für einen Zusammenhang zwischen Insulin und Morbus Alzheimer: Je weiter fortgeschritten die Krankheit bei den Patienten war, umso geringer blieb deren Insulinspiegel. Gleichzeitig wurden die Rezeptoren für Insulin im Krankheitsverlauf immer unempfindlicher gegenüber dem Hormon. Im Gegenzug nahm das Vorläuferprotein der Amyloid-Plaques in fortgeschrittenen Krankheitsstadien erwartungsgemäß zu.
Demnach ist die Funktion von Insulin schon früh im Krankheitsverlauf von Morbus Alzheimer beeinträchtigt. Die Forscher sehen durch ihre Beobachtungen ihre Annahme bestätigt, dass Morbus Alzheimer eine komplexe Insulinstoffwechselkrankheit ist, die direkt im Zentralnervensystem entsteht.
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