Es war ein Zusammentreffen mehrerer unglücklicher Umstände, das dazu führte, dass weltweit schätzungsweise 50 bis 100 Millionen Menschen während der großen Influenzapandemie von 1918 starben. Zuerst einmal hatte wahrscheinlich ein Großteil der Bevölkerung keinen Immunschutz gegen den ganz neu aufgetretenen Erreger. Laut genetischen Untersuchungen stammte das Grippevirus von 1918 aus Vögeln und passte sich im Lauf der Zeit so an, dass es sich sehr effektiv im Menschen verbreiten konnte.

Außerdem könnten bestimmte Eigenschaften des Virus zu seiner Pathogenität, dem Mechanismus der Krankheitsentwicklung, beigetragen haben. Und schließlich waren auch viele Bemühungen, die Ausbreitung zu kontrollieren und die Morbidität und Sterblichkeit zu mindern, durch die damaligen Zustände und mangelnde Technologie begrenzt. Beengte Lebensräume und schlechte hygienische Verhältnisse begünstigten die Übertragung der um sich greifenden Erkrankung, insbesondere in Gebieten ohne oder mit nur begrenzter Gesundheitsfürsorge. Nicht zuletzt gab es damals noch keine antiviralen Medikamente zur Behandlung der Influenza, und die Infektionen waren häufig von bakteriellen Pneumonien begleitet, die mangels wirksamer Antibiotika oft tödlich verliefen.

Auch die Schutzimpfung – Grundstein der modernen Prävention – sollte noch Jahrzehnte auf sich warten lassen. Und selbst unsere heutigen Impfstoffe wären wahrscheinlich gegen ein Virus wie das von 1918 machtlos gewesen. 100 Jahre nach der verheerenden Pandemie müssen wir deshalb unsere Ansätze zur Grippeimpfung neu überdenken, damit sich eine solche weltweite Katastrophe nicht wiederholt.

Im Kampf gegen die Antigendrift

In den letzten 100 Jahren waren in etlichen Bereichen der öffentlichen Gesundheit und Infrastruktur, vor allem der Intensivversorgung, enorme Fortschritte zu verzeichnen. Doch obwohl heute Impfstoffe, Virostatika und Antibiotika gegen bakterielle Sekundärinfektionen zur Verfügung stehen, sterben allein in Deutschland bei den jährlichen Grippewellen bis zu 22 000 Menschen. Die Influenzaviren häufen regelmäßig Mutationen an, beispielsweise in den Genen der Oberflächenproteine oder solchen, die relevant sind für Rekombinationsmechanismen mit anderen Influenzaviren.

Wenn sich das Virus durch diese Mutationen nur wenig verändert, spricht man von Antigendrift. Um dieser entgegenzuwirken, werden für beide Hemisphären der Erde, jeweils auf Basis der dort auftretenden Viren, regelmäßig neue saisonale Impfstoffe entwickelt. Diese sind dann gegen jene viralen Elemente gerichtet, die für die nächste Saison als relevant erachtet werden. Doch selbst stetig angepasste Impfstoffe haben nur eine 40- bis 60-prozentige Wirksamkeit gegen die in der nächsten Saison tatsächlich vorhandenen Viren. Und in manchen Jahren ist auch der jeweils neueste Impfstoff wesentlich weniger wirksam als üblich, weil in der Zeit zwischen seiner Entwicklung und seiner Anwendung noch völlig neue Virusvarianten aufgetaucht sind und sich ausbreiten konnten.

Wenn sich das neue Virus nun noch erheblich von den zuvor im Umlauf befindlichen saisonalen Viren unterscheidet, kann der aktuelle Impfstoff gar nicht oder nur wenig vor der Entstehung einer Pandemie schützen. Hierzu kommt es typischerweise durch einen so genannten Antigenshift, bei dem das Virus ein oder mehrere völlig neuartige Gene erwirbt, meist von Influenzaviren vom Tier. Genau dies war im Jahr 1918 geschehen, als alle acht Gene des Virus neuartig waren.

Killer aus dem Nichts

Nach 1918 kam es noch zu drei weiteren Grippepandemien, die mit Antigenshift in Verbindung gebracht werden: 1957, 1968 und 2009. In diesen Fällen entstanden die neuen Viren allerdings durch Vermischung und Neuordnung der Gene von Tierinfluenza mit dem Erbgut von bereits unter den Menschen zirkulierenden Viren. Dass diese drei Wellen weniger fulminant als die von 1918 verliefen, könnte verschiedene Gründe haben, sei es die geringere Pathogenität der Viren, eine partiell bestehende Immunität der Bevölkerung, die verbesserte Infrastruktur des öffentlichen Gesundheitswesens oder die Behandlungsmöglichkeiten. Impfstoffe hatten dabei keinen wesentlichen Einfluss, weil eine wirksame Vakzine erst lange nach dem Höhepunkt der Pandemien zur Verfügung stand. Diese drei jüngsten Influenzaseuchenzüge machen damit klar, dass wir auch heute nicht davor gefeit sind und dass die gängigen saisonalen Impfstoffe eher keinen ausreichenden Schutz bieten können, um eine extreme Erkrankungswelle zu kontrollieren.

Deshalb müssen wir uns mit möglichen »präpandemischen« Influenzaviren befassen, also mit jenen, die möglicherweise Pandemien auslösen können, dies aber bisher nicht getan haben. So gab es beispielsweise in den letzten zwei Jahrzehnten immer häufiger Fälle, in denen sich der Mensch mit Vogelgrippeviren der asiatischen Linien A(H5N1) und A(H7N9) infizierte. Wie hoch das Risiko einer Anpassung an den Menschen und damit einer Pandemie ist, bleibt unklar – Wachsamkeit ist jedoch geboten.

Deshalb wurden präpandemische Impfstoffe gegen verschiedene Stämme von H5N1- und H7N9-Viren bereits entwickelt und eingelagert. Doch auch diese Stämme unterliegen einer Antigendrift in ihren Wirtstieren, analog zu den saisonalen Influenzaviren. Viele der H7N9-Viren, die im Jahr 2017 von Geflügel auf den Menschen übergetreten sind und in China zu massiven Infektionen führten, weichen deutlich von den Geflügelstämmen von 2013 ab. Damit aber wirkt die Immunantwort eines gegen A(H7N9) aus dem Jahr 2013 geimpften Menschen eventuell gar nicht gegen die Stämme von 2017.

Die bemerkenswerte Fähigkeit der Influenzaviren, sich durch Drift oder Shift der Immunantwort des Menschen zu entziehen, macht uns anfällig für eine Katastrophe ähnlich der Spanischen Grippe im Jahr 1918. Um dieser globalen Herausforderung zu begegnen, arbeiten Wissenschaftler an der Entwicklung neuer Grippeimpfstoffe, die gegen möglichst viele Grippetypen gleichzeitig wirken. Sie sollen nicht nur Schutz vor den veränderlichen saisonalen Grippeviren bieten, sondern auch vor den unweigerlich wieder auftretenden pandemischen Viren.

Der Mensch, das rätselhafte Wesen

Vor Kurzem beriet sich das National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) der U.S. National Institutes of Health (NIH) in einem Agenda-Setting-Workshop mit führenden Experten der Influenzaforschung, um die Herausforderungen anzugehen. Neben etlichen Hürden in der Entwicklung selbst besteht das größte Problem darin, dass wir mögliche Mechanismen unseres Immunsystems zum Schutz vor Influenza und die Rolle unserer Schleimhäute noch nicht verstehen.

Die derzeitigen Grippeimpfstoffe führen zu einer Immunantwort, die vor allem auf virale Oberflächenproteine, die Hämagglutinine, abzielt. Sie wird durch Antikörper vermittelt. Diese Y-förmigen Proteine werden vom Immunsystem gebildet, um Krankheitserreger zu neutralisieren. Jedes Influenzavirus besitzt einen der 18 bekannten Hämagglutinin-Subtypen, und unsere Antikörperreaktion nach einer Impfung oder einer natürlichen Infektion ist spezifisch für diesen einen Subtyp. Damit bleibt aber selbst der geimpfte Mensch anfällig für Angriffe durch Viren mit anderen Hämagglutininen, gegen die er gerade nicht geimpft oder mit denen er eben bisher nicht infiziert wurde. Dazu kommt noch, dass die Hämagglutinine des Influenzavirus im Lauf der Zeit mutieren und für im Menschen vorhandene Antikörper nicht mehr zu erkennen sind.

Einer der Ansätze für einen universellen Influenzaimpfstoff findet besondere Beachtung. Bei diesem wird nämlich eine Antikörperantwort gegen jene Virusteile generiert, die allen Influenzastämmen gemeinsam sind und die sich weniger häufig durch Mutation verändern. Ein Beispiel für solch eine relativ konstante Viruskomponente ist die als »stalk« oder »stem« bezeichnete Region des Hämagglutinin-Proteins. Ganz generell aber ist noch zu klären, wie die Immunzellen mit den Antikörpern zusammenarbeiten, um uns vor Influenza zu schützen. Doch trotz der noch gewaltigen Hürden bei der Entwicklung universeller Impfstoffe sind wir optimistisch, mit den bestehenden Tools und Möglichkeiten erfolgreich zu sein.