Stammzellforschung: Mutation individueller Stammzellen effizient repariert
Nach und nach nähern sich Mediziner dem Fernziel, vielleicht einmal verschiedene genetische Erkrankungen des Menschen mit induzierten Stammzellen (ipS) zu heilen, die zuvor aus den eigenen Zellen der Patienten rückprogrammiert und dann gentherapeutisch repariert worden sind. Von einem neuen Fortschritt berichtet nun ein 20-köpfiges Medizinerteam: Es gelang mit verbesserten Techniken, weniger entartungsgefährdete ipS zu produzieren, einen Gendefekt darin auszubessern und die weiter modifizierten Zellen dann in Versuchstiere einzupflanzen [1].
Zuvor hatten Forscher zwar schon Körperzellen erfolgreich zu ipS zurückprogrammiert und gentechnisch repariert [2,3]. Dabei wurden aber vergleichsweise ineffiziente Methoden eingesetzt, bei denen sich eine spätere klinische Anwendung verbietet, weil sie ein erhöhtes Krebsrisiko mit sich bringt: Das Austauschen mutierter DNA-Abschnitte der Zellen durch nicht defekte Kopien erfolgte mit genetischen Werkzeugen, die bei dem Vorgang jeweils ein Stück nichtmenschlicher DNA in das Genom des Spenders einsetzten und sie so vielleicht krankhaft verändern. Allan Bradley vom Wellcome Trust Sanger Institute und seine Kollegen konnten diesen risikobehafteten Schritt nun ersetzen.
Das Team hatte in seiner Machbarkeitsstudie ipS-Zellen untersucht, die von Patienten mit einer der häufigsten erblichen Lebererkrankung gewonnen wurden. Diese rezessiv vererbte Erkrankung geht auf Punktmutationen in einer der beiden Genkopien für das Protein Alpha1-Antitrypsin zurück, einem Eiweiß, das in der Leber zu starke Entzündungsreaktionen hemmt. Die Mutation bewirkt aber, dass das Protein in den Leberzellen polymerisiert und zurückbleibt, anstatt ausgeschüttet zu werden. Betroffene leiden an Leberzirrhose, eine Transplantation des Organs ist oft die einzige Therapiemöglichkeit.
Bradley und seine Kollegen haben das defekte Gen in Kulturen der ipS-Zellen nun mit Hilfe des Transposons piggyBac durch eine gesunde Genkopie ersetzt. Das ursprünglich aus Faltern isolierte Transposon arbeitet sehr effizient und exakt; DNA-Sequenzen, die von ihm während des Tauschprozesses inseriert werden, entfernt es am Ende wieder vollständig. Die gentherapierten Zellen funktionierten danach einwandfrei: Sie ließen sich in Mäuse implantieren und wuchsen dort an; in Zellkultur produzierten sie zudem funktionsfähige Alpha1-Antitrypsin-Proteine.
Dies lässt hoffen, dass reparierte ipS-Zellen tatsächlich einmal defekte Zellen in Patienten gefahrlos ersetzten könnten. Allerdings muss sich in klinischen Tests erst zeigen, ob von den immer besseren gentechnischen Werkzeuge tatsächlich auch Patienten profitieren können. (jo)
Zuvor hatten Forscher zwar schon Körperzellen erfolgreich zu ipS zurückprogrammiert und gentechnisch repariert [2,3]. Dabei wurden aber vergleichsweise ineffiziente Methoden eingesetzt, bei denen sich eine spätere klinische Anwendung verbietet, weil sie ein erhöhtes Krebsrisiko mit sich bringt: Das Austauschen mutierter DNA-Abschnitte der Zellen durch nicht defekte Kopien erfolgte mit genetischen Werkzeugen, die bei dem Vorgang jeweils ein Stück nichtmenschlicher DNA in das Genom des Spenders einsetzten und sie so vielleicht krankhaft verändern. Allan Bradley vom Wellcome Trust Sanger Institute und seine Kollegen konnten diesen risikobehafteten Schritt nun ersetzen.
Das Team hatte in seiner Machbarkeitsstudie ipS-Zellen untersucht, die von Patienten mit einer der häufigsten erblichen Lebererkrankung gewonnen wurden. Diese rezessiv vererbte Erkrankung geht auf Punktmutationen in einer der beiden Genkopien für das Protein Alpha1-Antitrypsin zurück, einem Eiweiß, das in der Leber zu starke Entzündungsreaktionen hemmt. Die Mutation bewirkt aber, dass das Protein in den Leberzellen polymerisiert und zurückbleibt, anstatt ausgeschüttet zu werden. Betroffene leiden an Leberzirrhose, eine Transplantation des Organs ist oft die einzige Therapiemöglichkeit.
Bradley und seine Kollegen haben das defekte Gen in Kulturen der ipS-Zellen nun mit Hilfe des Transposons piggyBac durch eine gesunde Genkopie ersetzt. Das ursprünglich aus Faltern isolierte Transposon arbeitet sehr effizient und exakt; DNA-Sequenzen, die von ihm während des Tauschprozesses inseriert werden, entfernt es am Ende wieder vollständig. Die gentherapierten Zellen funktionierten danach einwandfrei: Sie ließen sich in Mäuse implantieren und wuchsen dort an; in Zellkultur produzierten sie zudem funktionsfähige Alpha1-Antitrypsin-Proteine.
Dies lässt hoffen, dass reparierte ipS-Zellen tatsächlich einmal defekte Zellen in Patienten gefahrlos ersetzten könnten. Allerdings muss sich in klinischen Tests erst zeigen, ob von den immer besseren gentechnischen Werkzeuge tatsächlich auch Patienten profitieren können. (jo)
Wenn Sie inhaltliche Anmerkungen zu diesem Artikel haben, können Sie die Redaktion per E-Mail informieren. Wir lesen Ihre Zuschrift, bitten jedoch um Verständnis, dass wir nicht jede beantworten können.