Als die U.S. Food and Drug Administration (FDA) im Juni 2021 das Medikament des Unternehmens Biogen zur Behandlung von Alzheimer genehmigte, hoffte die Behörde, damit eine neue Ära in der Therapie neurodegenerativer Erkrankungen einzuleiten. Doch die Zulassung folgte auf das fast einstimmige Votum eines unabhängigen Beratungsausschusses, der das Mittel namens Aducanumab ablehnte – und damit die Fachwelt spaltete. Einige Forscher sind der Meinung, dass seine Zulassung die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung von Hirnerkrankungen fördern wird, andere sehen darin einen Makel für die Integrität der FDA und ein Hindernis für den Fortschritt.

Das Pharmaunternehmen Eli Lilly in Indianapolis hofft, dass sein Antikörper Donanemab, der auf ähnliche Weise wie Aducanumab wirkt, besser aufgenommen wird. Es plant, seinen Kandidaten in den nächsten Monaten zur FDA-Zulassung einzureichen und damit den Weg für eine Entscheidung in der zweiten Hälfte des Jahres 2022 zu ebnen. In der Zwischenzeit arbeiten das in Cambridge, Massachusetts, ansässige Unternehmen Biogen und sein Partner Eisai in Tokio mit Hochdruck an der Einreichung der Daten für ein weiteres Konkurrenzprodukt – Lecanemab. Das Schicksal der Therapeutika könnte über die Zukunft der Behandlung von Alzheimer entscheiden und die Entwicklung neuer Medikamente auf Jahre hinaus beeinflussen.

Vom 9. bis 12. November 2021 fand die Konferenz »Clinical Trials on Alzheimer's Disease« (CTAD) in Boston statt. Hier diskutierten Forscher intensiv über die Wirkstoffkandidaten. Im Folgenden werden die häufigsten Anliegen, die dabei zur Sprache kamen, erörtert.

Helfen amyloidsenkende Medikamente gegen Alzheimer?

Nach der Amyloid-Hypothese verursacht die Ansammlung eines Proteins namens Beta-Amyloid im Gehirn die Neurodegeneration bei Alzheimer. Aducanumab und seine Konkurrenten entfernen die Beta-Amyloid-Klumpen aus dem Gehirn. In klinischen Studien konnte jedoch nicht eindeutig nachgewiesen werden, dass diese Therapeutika den Gedächtnisverlust oder den kognitiven Verfall verlangsamen. Dies ist ein besonderer Streitpunkt bei dem Antikörper Aducanumab, der jetzt für rund 56 000 US-Dollar pro Jahr auf dem Markt ist. Und das, obwohl die Phase-III-Studien vorzeitig abgebrochen wurden und die für die Zulassung eingereichten Daten unübersichtlich sind.

Einige hoffen, dass die Donanemab-Studien von Eli Lilly schließlich den Beweis für einen Nutzen erbringen werden. Die erste dieser Untersuchungen ist eine 18-monatige Phase-II-Studie namens Trailblazer-Alz, an der 257 Probanden teilnahmen. Es zeigte sich, dass sich die kognitiven Fähigkeiten von denjenigen, die mit dem Antikörper behandelt worden waren, langsamer verschlechterten als die von Patienten, die nur ein Placebo erhalten hatten. Der durchschnittliche Unterschied betrug 3,2 Punkte auf einer 144-Punkte-Skala.

Für Mark Mintun, Senior-Vizepräsident für neurowissenschaftliche Forschung und Entwicklung bei Eli Lilly, ist dieses Signal viel versprechend. Bei den behandelten Patienten konnte der kognitive Abbau um etwa sechs Monate verzögert werden. Bei längerer Anwendung von Donanemab könnten die Teilnehmer sogar noch mehr profitieren, so Mintun.

Rob Howard, Psychiater am University College London, ist davon allerdings nicht überzeugt. Der beobachtete Unterschied von 3,2 Prozentpunkten sei »trivial«, sagt er. Im besten Fall deuten die Daten von Aducanumab und Lecanemab auf eine ähnlich geringe Wirkung hin. Donepezil – ein 25 Jahre altes Alzheimermedikament, das eher die Symptome als die Ursache der Krankheit behandelt – übertrifft die Antikörper, wie er hinzufügt.

Laut der Neurologin Sharon Sha, die an der Stanford University in Kalifornien klinische Studien überwacht, sind mehr Daten erforderlich, um den klinischen Nutzen der Medikamente zu beurteilen. »Wir müssen wirklich sicherstellen, dass diese Antikörper das tägliche Leben der Patienten verändern oder sie in einem stabilen Zustand halten«, sagt Sha, die an den Studien zu allen drei Therapien beteiligt ist.

Wann werden solide Daten darüber vorliegen, ob die Medikamente die Kognition verbessern?

Eine der Bedingungen für die FDA-Zulassung von Aducanumab war, dass Biogen eine »Bestätigungsstudie« durchführt, um sicherzustellen, dass der Antikörper den Menschen tatsächlich hilft. Das Biotech-Unternehmen hat diese Studie noch nicht gestartet, und die FDA hat ihm neun Jahre Zeit gegeben, um die Ergebnisse zu sammeln – eine lange Zeitspanne, die zu der Aufregung über die Zulassung des Medikaments beigetragen hat.

Für Ezekiel Emanuel, Bioethiker an der University of Pennsylvania in Philadelphia, müssen die Daten früher vorliegen. Das beschleunigte Zulassungsverfahren sollte aktualisiert werden, um eine schnellere Erhebung hochwertiger Bestätigungsdaten zu gewährleisten, schreibt er im »Journal of the American Medical Association«.

Unter der Annahme, dass die FDA Donanemab im Rahmen des gleichen beschleunigten Zulassungsverfahrens genehmigt, wird auch Eli Lilly den Nutzen seines Antikörpers bestätigen müssen. Das Pharmaunternehmen führt derzeit eine Phase-III-Studie (Trailblazer-Alz2) mit 1500 Patienten durch, die Donanemab im Frühstadium der Alzheimerkrankheit erhalten. Die Ergebnisse werden in der ersten Hälfte des Jahres 2023 erwartet – nach der möglichen Zulassung des Antikörpers – und könnten die erforderlichen Daten liefern. In einer weiteren Phase-III-Studie werden 3300 Patienten mit Alzheimerrisiko rekrutiert, um zu prüfen, ob ein früherer Einsatz des Antikörpers den Ausbruch der Demenz verzögert. Diese Studie wird bis 2027 laufen.

Die Ergebnisse dieser Untersuchungen könnten dazu beitragen, die geteilten Meinungslager zu versöhnen. »Ich glaube, wir sind uns alle darin einig, dass die Zulassung von Aducanumab besser hätte laufen können«, sagt Mintun. »Aber je mehr Daten zusammenkommen, desto überzeugter werden die Menschen sein, und ich denke, die Meinungsverschiedenheiten werden verschwinden.«

Wird die FDA die Amyloid-Antikörper zulassen?

Mit der beschleunigten Zulassung von Aducanumab wurde ein Präzedenzfall geschaffen, dem andere folgen werden. Die FDA kann Alzheimer-Medikamente auf der Grundlage ihrer Fähigkeit, Beta-Amyloid aus dem Gehirn zu entfernen, zulassen – ohne eindeutigen Nachweis eines kognitiven Nutzens. Pharmabeobachter halten daher eine beschleunigte Zulassung für Donanemab für wahrscheinlich, sofern keine Probleme in Bezug auf Wirksamkeit, Sicherheit oder Herstellung auftauchen. »Natürlich werden sie es zulassen«, sagt Howard. »Es ist schwer vorstellbar, dass sie Aducanumab zulassen, aber Donanemab nicht.«

Die Fähigkeit von Donanemab zur Senkung des Amyloidspiegels ist unbestritten. In der Trailblazer-Alz-Studie erniedrigte es den Beta-Amyloid-Spiegel im Durchschnitt um fast 80 Prozent. Die Daten legen nahe, dass es Aducanumab dabei übertrifft.

Wird die FDA bei anstehenden Zulassungen erneut ihre externen Experten einbeziehen?

Ein Knackpunkt bei der Zulassung von Aducanumab war die Entscheidung der FDA, die Bedenken ihres beratenden Ausschusses gegen den Antikörper zu ignorieren.

Die Behörde hatte das Expertengremium vor einem Jahr einberufen, um die komplizierte Datenlage von Biogen zu diskutieren. Im Jahr 2019 stoppte das Unternehmen die Entwicklung von Aducanumab, nachdem Zwischenanalysen von zwei Phase-III-Studien gezeigt hatten, dass der Antikörper den Menschen nicht hilft. Monate später änderte es seinen Kurs und erklärte, dass es die Zulassung auf der Grundlage einer neuen Analyse beantragen würde, die auf einen kognitiven Nutzen hindeutet.

Einer der Diskussionsteilnehmer sagte, die Interpretation der Daten von Biogen sei so, als »würde man mit einer Schrotflinte auf eine Scheune schießen und dann eine Zielscheibe um die Einschusslöcher herummalen«. Zehn Mitglieder des Gremiums stimmten gegen die Zulassung, ein Mitglied enthielt sich der Stimme. Nachdem die FDA Aducanumab zugelassen hatte, verließen drei Mitglieder aus Protest das Gremium.

Hochrangige FDA-Beamte verteidigten ihre Position in prominenten Fachzeitschriften und Zeitungen, doch die Kritik riss nicht ab. Inoffizielle Treffen zwischen der FDA und Biogen könnten die Zulassung ermöglicht haben, wie »STAT News« im Juni berichtete. Die Bundesaufsichtsbehörde des US-Gesundheitsministeriums prüft derzeit die Schritte, die zur Zulassung geführt haben, und wird voraussichtlich 2023 einen Bericht veröffentlichen. Zwei Kongressausschüsse des US-Repräsentantenhauses untersuchen die Entscheidung ebenfalls.

»Die Glaubwürdigkeit der FDA hat durch die Behandlung von Aducanumab leider einen erheblichen Schaden erlitten«Caleb Alexander, Epidemiologe

Wenn er vom US-Senat bestätigt wird, muss Robert Califf, der von US-Präsident Joe Biden kürzlich zum Leiter der FDA ernannt wurde, mit den Auswirkungen dieser Entscheidung umgehen – und entscheiden, wie es mit den beschleunigten Zulassungen weitergehen soll. Da jedoch ein Präzedenzfall geschaffen wurde, gibt es keine klare Vorgabe für einen unabhängigen beratenden Ausschuss zur Überprüfung von Donanemab.

Für Caleb Alexander, Internist und Epidemiologe an der Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health in Baltimore, geht es vielmehr um den guten Ruf. »Die Glaubwürdigkeit der FDA hat durch die Behandlung von Aducanumab leider einen erheblichen Schaden erlitten«, sagt Alexander, der als Mitglied des Ausschusses der FDA riet, das Medikament nicht zuzulassen. »Wenn sie ihre Glaubwürdigkeit wiederherstellen wollen, müssen sie sicherstellen, dass dieses neue Produkt von einem beratenden Gremium geprüft wird.«

Wird die FDA den Kreis der Patienten, die mit diesen Therapien behandelt werden können, einschränken?

Die FDA hat Aducanumab ursprünglich für alle Alzheimerpatienten zugelassen – eine Krankheit, von der in den Vereinigten Staaten mehr als sechs Millionen Menschen betroffen sind. Biogen testete den Antikörper jedoch nur an einer Teilmenge dieser Patienten.

Nach dem Rückschlag schränkte die Behörde ihre Vorgaben auf Menschen mit »leichter kognitiver Beeinträchtigung oder leichtem Demenzstadium« ein, um der in den Studien getesteten Gruppe besser zu entsprechen. In der Packungsbeilage des Medikaments ist jedoch nicht festgelegt, dass die Patienten Anzeichen von Amyloidablagerungen in ihrem Gehirn aufweisen müssen – eine wichtige Voraussetzung für die Teilnahme an Alzheimerstudien.

Eine Befürchtung ist, dass die FDA-Leitlinien Menschen dem Risiko potenziell tödlicher Nebenwirkungen aussetzen, ohne dass sie einen Nutzen davon haben. Aducanumab kann eine Hirnschwellung verursachen. Die meisten Patienten leiden nicht unter den Symptomen dieser Schwellung, aber sie müssen regelmäßig Untersuchungen durchführen lassen, die aufwändig und teuer sind, um mögliche Komplikationen zu vermeiden.

Eli Lilly testete Donanemab, das ebenfalls eine Hirnschwellung hervorruft, bei Menschen in frühen Stadien der Krankheit. Sie testeten auf Beta-Amyloid sowie einen anderen Alzheimer-Marker, das Protein Tau, um die Aufnahme in die Studie auf jene Patienten zu beschränken, die am ehesten davon profitieren würden. Mark Mintun lehnte es ab, sich zu den Vorstellungen des Pharmakonzerns über die Eignung der Behandlung zu äußern. »Darüber würde ich gerne mit der FDA sprechen«, sagt er.

»Man muss den Präzedenzfall revidieren«Ezekiel Emanuel, Bioethiker

Rob Howard erwartet eine weitere breite Zulassung durch die FDA: »Es macht keinen Sinn, Eli Lilly zu bestrafen und sie anders zu behandeln als Biogen.« Es liegt nun an den Ärzten, herauszufinden, wie und wann sie den Antikörper sicher einsetzen können.

Ezekiel Emanuel plädiert jedoch dafür, dass die FDA die Zulassungsbedingungen für alle Anti-Amyloid-Therapien einschränkt und sicherstellt, dass die Anwendung von Medikamenten, die im Rahmen eines beschleunigten Verfahrens zugelassen werden, eng mit den klinischen Versuchsplänen abgestimmt ist. »Wenn ein Gericht einen ungünstigen Präzedenzfall schafft, sollte man diesen nicht fortsetzen. Man muss den Präzedenzfall revidieren«, sagt der Bioethiker.