Prionenkrankheiten: Brüchige Umfalter
Prionen sind weiter verwirrend: Obwohl sie aus gleichen Bausteinen aufgebaut sind, können sie in zwei ganz unterschiedlich aussehenden und wirkenden Formen vorkommen. Auch, zu allem Überfluss, in allen möglichen Halbformen zwischen krankmachender und normalgesunder Variante?
Wenn Demut kein Ratgeber ist, kann Wissen auch blind und verknöchert machen – und neues Wissen blockieren. Dies könnte der Grund dafür gewesen sein, warum die Verursacher von Prionenerkrankungen erst nach gehöriger Anlaufzeit erkannt und ernst genommen wurden. Schließlich wusste man längst sicher, dass Infektionen stets von Bakterien und Viren ausgehen. Aber ein infektiöses Protein? Es dauerte lange, bis alle Zweifler mit fundiertem Vorwissen überzeugt waren – Prionen sind wirklich die Erreger, die bei Kühen BSE, bei Schafen Scrapie und bei Menschen die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit auslösen.
Nach vielen Jahren erfolgreicher Forscherbemühungen war man auch zu Recht stolz darauf, erkannt zu haben, was ein Protein zum Protein macht – die Abfolge seiner unterschiedlichen Aminosäurebausteine bestimmt über Form, Faltung und Funktionalität des Eiweißes. Dass gleiche Peptidketten mit identischen Aminosäuresequenzen sich in ähnlicher Umgebung auch zu ziemlich unterschiedlichen gebauten Endprodukten falten könnten – dafür fehlte der Platz im geradlinigen Lehrkapitel. Auch hier haben Prionenforscher Aufklärungsarbeit geleistet: Die Aminosäuresequenz des krankmachenden, BSE-auslösenden Eiweiß PrPSC ist identisch zu jener des körpereigenen, völlig harmlosen PrPC – die biochemischen Eigenschaften und die Form der beiden Varianten unterscheiden sich jedoch drastisch.
Klar ist, dass alternative Faltwege der Aminosäurekette zu unterschiedlich geformten Prionenendprodukten führen, die dann ihre typische Form an alle benachbarten Prionen weitergeben und so, per Dominoeffekt, schließlich alle Prionen nach ihrem Bilde ummodeln. Das PrPSC-typische Faltknäuel sorgt zum Beispiel dafür, dass die umgebenden PrPC auch zu PrPSC-Gebilden werden – Schaden richten diese an, weil sie unlöslich sind und sich in Massen zu Amyloidfasern vereinigen.
Informationsbausteine gibt es nach vielen Experimenten mit Prionen in den letzten Jahren also durchaus – umfassendes Wissen ist dabei aber noch nicht entstanden. Zum Beispiel ist völlig unklar, welche Bedingungen den Faltungsprozess in eine bestimmte Richtung lenken und warum. In Rindern wurde zum Beispiel eine weitere Variante der infektiösen PrPSC-Prionenform von BSE entdeckt, die zu einem unterschiedlichen Krankheitsbild als dem bis dahin bekannten führt. Diese neue Form ähnelt in den biochemischen Eigenschaften der bei Menschen die so genannte sporadische Creutzfeld-Jakob-Krankheit auslösenden Prionenvariante. Wieso, fragen zum Beispiel Jonathan Weissmann vom Howard Hughes Medical Institute und Kollegen, gibt es überhaupt solch unterschiedliche Stämme ein und desselben Prions? Wie entstehen sie, und warum wirken sie sich verschieden aus?
Längst ist klar: Die Prionen in Mensch und Tier sind nur die prominentesten von vielen ähnlichen Beispielen. Auch in Hefezellen etwa geschieht ähnliches, was die Pilze zu einem gefragten Untersuchungsobjekt in Weissmanns Labor macht. Ein hefetypisches Prion heißt etwa Sup35p und ist ein Transkriptionsfaktor. Zugegeben, seine unterschiedlichen Varianten haben weniger dramatische Konsequenzen für den Pilz als etwa BSE-Prionen für Rinder: Liegt Sup35p in seiner normalen, wasserlöslichen Form vor, dann wachsen Hefezellen, die mit einem Fluoreszenzfarbstoff markiert sind, zu rötlich schimmernden Kolonien heran, dem so genannten Phänotyp [psi-]. In drei verschiedenen Varianten, die sich jeweils zu unlöslichen, faserartigen Formen zusammenballen, verhindert Sup35p diese Markierung aber: Diese [PSI+]-Kolonien nehmen dann Farbtöne zwischen blassem Weiß und dunklem Pink an und sind damit komfortabel zu unterscheiden.
Weissmanns Team untersuchte nun, welche subtilen Unterschiede in der räumlichen Struktur der (natürlich sequenzgleichen) Prionenstämme zu erkennen waren, die in der Hefe so unterschiedliche Farb-Phänotypen hervorrufen. Das Verhalten der [PSI+]-Hefe-Prionenstämme unterschied sich, wie die Forscher mit Hilfe eines Rasterkraftmikroskopes erkannten, besonders in der Geschwindigkeit, mit der die typischen langen Fibrillen aus fehlgefalteten [PSI+]-Prionen neue – auch noch nicht umgewandelte –, [psi-]-typische Vettern verändern und anlagern. Merkwürdig war dabei aber eines: Die Prionenstammvariante, die Hefezellen am Ende am allergründlichsten und schnellsten physiologisch verändert, erwies sich in den Experimenten der Forscher gleichzeitig als jene, die anfangs am langsamsten neue Prionen rekrutiert und in Amyloid-Fibrillen integriert. Wie kann das sein?
Es liegt, so ermittelten die Wissenschaftler im Reagenzglas, offenbar an der Bruchfestigkeit der langen, wachsenden Amyloid-Fibrillen. Reine, etwa einen Mikrometer lange Fasern der am langsamsten wachsenden Amyloidvariante zerbrachen konkurrenzlos schnell in zehnmal so kleine Bruchstücke, sobald die Forscher sie in einer Lösung herumwirbelten. Als Ursache vermuten Weissmann und Co strukturelle Unterschiede wie kleinere intramolekulare Kontaktflächen und eine weniger stabile Kernregion der Fasern. Aber wie dem auch sein mag – in einer Zelle sorgen ganz sicher zehn kleine, weit gestreute Fibrillchen deutlich schneller dafür, dass normal gefaltete Prionen einer Zelle sich anlagern und umfalten, als dies ein großes, stabiles Amyloid-Fibrillen-Trumm könnte.
Amyloid-Zerbrechlichkeit macht also gefährlich. Die Bedeutung ihrer Funde geht weit über die Welt der Hefe hinaus, glauben die Wissenschaftler. Vielmehr ergänzen sie Erkenntnisse, die sich in anderen Laboren bei für Säugetieren infektiösen PrP abzuzeichnen scheinen: Kleinere Amyloidaggregate – die aus fragilere Fibrillen bildenden Prionen-Stämmen leichter abbröckeln dürften – sind oftmals deutlich infektiöser als ihre größeren Pendants. Das sollte unbedingt auch in Überlegungen eingehen, wie Prionenerkrankungen therapeutisch ausgebremst werden könnten, meint Weissmann: Wenn es schon nicht gelingt, die Fibrillenbildung und das Umklappen der körpereigenen Prionen zu verhindern, dann sollte eher nicht versucht werden, die Amyloidfasern zu zerstören – sondern sie, im Gegenteil, möglichst zu stabilisieren.
Nach vielen Jahren erfolgreicher Forscherbemühungen war man auch zu Recht stolz darauf, erkannt zu haben, was ein Protein zum Protein macht – die Abfolge seiner unterschiedlichen Aminosäurebausteine bestimmt über Form, Faltung und Funktionalität des Eiweißes. Dass gleiche Peptidketten mit identischen Aminosäuresequenzen sich in ähnlicher Umgebung auch zu ziemlich unterschiedlichen gebauten Endprodukten falten könnten – dafür fehlte der Platz im geradlinigen Lehrkapitel. Auch hier haben Prionenforscher Aufklärungsarbeit geleistet: Die Aminosäuresequenz des krankmachenden, BSE-auslösenden Eiweiß PrPSC ist identisch zu jener des körpereigenen, völlig harmlosen PrPC – die biochemischen Eigenschaften und die Form der beiden Varianten unterscheiden sich jedoch drastisch.
Klar ist, dass alternative Faltwege der Aminosäurekette zu unterschiedlich geformten Prionenendprodukten führen, die dann ihre typische Form an alle benachbarten Prionen weitergeben und so, per Dominoeffekt, schließlich alle Prionen nach ihrem Bilde ummodeln. Das PrPSC-typische Faltknäuel sorgt zum Beispiel dafür, dass die umgebenden PrPC auch zu PrPSC-Gebilden werden – Schaden richten diese an, weil sie unlöslich sind und sich in Massen zu Amyloidfasern vereinigen.
Informationsbausteine gibt es nach vielen Experimenten mit Prionen in den letzten Jahren also durchaus – umfassendes Wissen ist dabei aber noch nicht entstanden. Zum Beispiel ist völlig unklar, welche Bedingungen den Faltungsprozess in eine bestimmte Richtung lenken und warum. In Rindern wurde zum Beispiel eine weitere Variante der infektiösen PrPSC-Prionenform von BSE entdeckt, die zu einem unterschiedlichen Krankheitsbild als dem bis dahin bekannten führt. Diese neue Form ähnelt in den biochemischen Eigenschaften der bei Menschen die so genannte sporadische Creutzfeld-Jakob-Krankheit auslösenden Prionenvariante. Wieso, fragen zum Beispiel Jonathan Weissmann vom Howard Hughes Medical Institute und Kollegen, gibt es überhaupt solch unterschiedliche Stämme ein und desselben Prions? Wie entstehen sie, und warum wirken sie sich verschieden aus?
Längst ist klar: Die Prionen in Mensch und Tier sind nur die prominentesten von vielen ähnlichen Beispielen. Auch in Hefezellen etwa geschieht ähnliches, was die Pilze zu einem gefragten Untersuchungsobjekt in Weissmanns Labor macht. Ein hefetypisches Prion heißt etwa Sup35p und ist ein Transkriptionsfaktor. Zugegeben, seine unterschiedlichen Varianten haben weniger dramatische Konsequenzen für den Pilz als etwa BSE-Prionen für Rinder: Liegt Sup35p in seiner normalen, wasserlöslichen Form vor, dann wachsen Hefezellen, die mit einem Fluoreszenzfarbstoff markiert sind, zu rötlich schimmernden Kolonien heran, dem so genannten Phänotyp [psi-]. In drei verschiedenen Varianten, die sich jeweils zu unlöslichen, faserartigen Formen zusammenballen, verhindert Sup35p diese Markierung aber: Diese [PSI+]-Kolonien nehmen dann Farbtöne zwischen blassem Weiß und dunklem Pink an und sind damit komfortabel zu unterscheiden.
Weissmanns Team untersuchte nun, welche subtilen Unterschiede in der räumlichen Struktur der (natürlich sequenzgleichen) Prionenstämme zu erkennen waren, die in der Hefe so unterschiedliche Farb-Phänotypen hervorrufen. Das Verhalten der [PSI+]-Hefe-Prionenstämme unterschied sich, wie die Forscher mit Hilfe eines Rasterkraftmikroskopes erkannten, besonders in der Geschwindigkeit, mit der die typischen langen Fibrillen aus fehlgefalteten [PSI+]-Prionen neue – auch noch nicht umgewandelte –, [psi-]-typische Vettern verändern und anlagern. Merkwürdig war dabei aber eines: Die Prionenstammvariante, die Hefezellen am Ende am allergründlichsten und schnellsten physiologisch verändert, erwies sich in den Experimenten der Forscher gleichzeitig als jene, die anfangs am langsamsten neue Prionen rekrutiert und in Amyloid-Fibrillen integriert. Wie kann das sein?
Es liegt, so ermittelten die Wissenschaftler im Reagenzglas, offenbar an der Bruchfestigkeit der langen, wachsenden Amyloid-Fibrillen. Reine, etwa einen Mikrometer lange Fasern der am langsamsten wachsenden Amyloidvariante zerbrachen konkurrenzlos schnell in zehnmal so kleine Bruchstücke, sobald die Forscher sie in einer Lösung herumwirbelten. Als Ursache vermuten Weissmann und Co strukturelle Unterschiede wie kleinere intramolekulare Kontaktflächen und eine weniger stabile Kernregion der Fasern. Aber wie dem auch sein mag – in einer Zelle sorgen ganz sicher zehn kleine, weit gestreute Fibrillchen deutlich schneller dafür, dass normal gefaltete Prionen einer Zelle sich anlagern und umfalten, als dies ein großes, stabiles Amyloid-Fibrillen-Trumm könnte.
Amyloid-Zerbrechlichkeit macht also gefährlich. Die Bedeutung ihrer Funde geht weit über die Welt der Hefe hinaus, glauben die Wissenschaftler. Vielmehr ergänzen sie Erkenntnisse, die sich in anderen Laboren bei für Säugetieren infektiösen PrP abzuzeichnen scheinen: Kleinere Amyloidaggregate – die aus fragilere Fibrillen bildenden Prionen-Stämmen leichter abbröckeln dürften – sind oftmals deutlich infektiöser als ihre größeren Pendants. Das sollte unbedingt auch in Überlegungen eingehen, wie Prionenerkrankungen therapeutisch ausgebremst werden könnten, meint Weissmann: Wenn es schon nicht gelingt, die Fibrillenbildung und das Umklappen der körpereigenen Prionen zu verhindern, dann sollte eher nicht versucht werden, die Amyloidfasern zu zerstören – sondern sie, im Gegenteil, möglichst zu stabilisieren.
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