Krebskranke, deren Leiden tödlich verläuft, sterben oft nicht am ursprünglichen Tumor, sondern an seinen Metastasen: Tochtertumoren in anderen Organen. Bei etwa jedem zweiten Krebspatienten siedeln sich Metastasen in der Leber an. Mediziner suchen nach Ansätzen, solche Tochtergeschwulste zu behandeln. Einer von ihnen ist der Immunologe Georg Gasteiger von der Uni Würzburg. Gemeinsam mit Fachleuten aus Frankreich und Italien entwickelt er Verfahren, um Lebermetastasen mit Hilfe des körpereigenen Immunsystems zu bekämpfen. Das Team erhält dafür eine der wichtigsten Forschungsförderungen der EU: einen ERC Synergy Grant in Höhe von zehn Millionen Euro über sechs Jahre. Im Gespräch mit »Spektrum« verrät Gasteiger, worüber er forscht und welche Ansätze sich daraus für die Krebsmedizin ergeben könnten.

Herr Gasteiger, Sie forschen über Krebserkrankungen und welche Rolle Metastasen dabei spielen. Sehr viele Tumoren streuen in die Leber – warum ist das so?

Das hat verschiedene Gründe. Wenn Metastasen entstehen, also Absiedlungen eines bösartigen Tumors, verlassen sie ihren Ursprungsort und wandern in ein anderes Organ. Das können sie entweder über Lymphgefäße tun, dann landen sie im nächsten Lymphknoten. Oder sie bewegen sich über die Blutbahn. Der Leber fließt arterielles Blut vom Herzen zu, sie bekommt aber auch Blut aus dem Verdauungstrakt. Tumoren zum Beispiel des Dickdarms streuen deshalb häufig in die Leber: Für sie ist dieses Organ sozusagen die erste Station stromabwärts.

Welche Gründe gibt es noch?

Das Blut, das unser Verdauungssystem verlässt, passiert erst einmal die Leber, wird dort überwacht und verstoffwechselt. In den kleinen Blutgefäßen dieses Organs sitzen besondere Immunzellen, die genau prüfen, was mit dem Blutstrom dort ankommt. Das sind diverse Stoffe, von Nahrungsbestandteilen bis hin zu bakteriellen Substanzen, die unser Mikrobiom produziert. Die Leber sorgt dafür, dass wir diese Stoffe hinreichend tolerieren, so dass unser Organismus zwar Gifte und Infektionserreger früh erkennt, jedoch nicht auf sämtliche Moleküle der Nahrung und des Mikrobioms mit einer Abwehrreaktion antwortet. Wir wissen aus Studien zur Organtransplantation: Wird eine Leber verpflanzt, führt das beim Empfänger relativ selten zu Abstoßungsreaktionen. Das heißt, die Leber dämpft Immunreaktionen wahrscheinlich umfassend, und das könnte es Krebsmetastasen erleichtern, sich in ihr anzusiedeln und dort zu wachsen.

Was ist das Spezielle an Lebermetastasen? Wie unterscheiden sie sich von Tochtertumoren in anderen Organen?

Jedes Körpergewebe ist anders aufgebaut und zusammengesetzt. Je nachdem, ob eine Metastase in der Lunge wächst oder im Knochen oder in der Haut, muss sie sich auf verschiedene Umgebungen spezialisieren, um dort wachsen zu können. Sie muss sich vor Angriffen des Immunsystems schützen, und sie muss sprossende Blutgefäße anlocken, um an Nährstoffe und Sauerstoff zu gelangen. In die Leber streuen viele verschiedene Arten von Tumoren, deswegen können Metastasen, die sich dort ansiedeln, sehr unterschiedlich beschaffen sein. Generell kommen Immunzellen, die sich im Blut bewegen, oft schwer in Metastasen hinein – unter anderem, weil das entartete Gewebe sehr dicht ist und eine abschirmende Umgebung aus Bindegewebszellen um sich herum aufbaut.

»Die Leber dämpft Immunreaktionen wahrscheinlich umfassend, und das könnte es Krebsmetastasen erleichtern, sich in ihr anzusiedeln«

Wenn sich Metastasen in der Leber ansiedeln, was bedeutet das für den Krankheitsverlauf?

Metastasen sind generell ein schlechtes Zeichen. Vor allem wenn sich bereits mehrere in der Leber angesiedelt haben, geht das häufig mit einer ungünstigen Prognose einher. Wie schon erwähnt, sorgt die Leber dafür, dass sich die Toleranz unseres Immunsystems erhöht – sie desensibilisiert unsere Körperabwehr sozusagen. Das könnte nicht nur Lebermetastasen besser wachsen lassen, sondern auch Tochtertumoren in anderen Organen sowie den Ursprungstumor. Es könnte demnach besonders schlecht sein, wenn sich Metastasen in der Leber ansiedeln; zumindest sprechen einige Forschungsergebnisse dafür. Zugleich gibt es aber Hinweise darauf, dass sich die Prognose verbessert, wenn man Lebermetastasen früh findet und behandelt. Das ist einer der Gründe, warum meine Kollegen und ich nach neuen Verfahren suchen, um solche Absiedlungen zu behandeln. Dabei setzen wir auf das Prinzip der Immuntherapie.

Was ist das?

Ein Verfahren, bei dem der Tumor mit Hilfe des körpereigenen Immunsystems bekämpft wird. Es gibt heute schon verschiedene Ansätze hierfür. Am bekanntesten ist vielleicht die Methode, Krebskranken bestimmte Immunzellen zu entnehmen und diese dann in der Kulturschale gentechnisch so zu verändern, dass sie Rezeptormoleküle herstellen, mit deren Hilfe sie Tumoren erkennen und bekämpfen. Diese so modifizierten Immunzellen – man bezeichnet sie als CAR-T-Zellen – gibt man in den Körper des Patienten zurück, wo sie gegen den Krebs vorgehen. Doch dabei gibt es häufig das Problem, dass die Abwehrzellen nur unzureichend in das Tumorgewebe hineinkommen. Außerdem muss man wissen, welche Moleküle auf der Oberfläche des Tumors sitzen, und einen passenden Rezeptor dagegen kennen, was oft schwierig ist. Zudem kann es bei dieser Methode zu Nebenwirkungen kommen, beispielsweise zu überschießenden Immunreaktionen, und man muss das Verfahren an jeden einzelnen Patienten individuell anpassen, was die Kosten und den Aufwand nach oben treibt.

Lässt sich das vermeiden?

Man kann alternativ Antikörper oder auch synthetisch entwickelte Stoffe einsetzen, um Immunzellen im Körper gezielt zu aktivieren oder zu hemmen. Sehr bekannt in diesem Zusammenhang ist die so genannte Immuncheckpoint-Therapie, bei der Wirkstoffmoleküle an Rezeptoren auf Immunzellen andocken, was sozusagen eine Bremse der Körperabwehr löst und eine stärkere Immunreaktion gegen den Tumor entfesselt. Immuncheckpoint-Therapien haben die Krebsmedizin bahnbrechend verändert, helfen allerdings leider nicht allen Patienten – aus Gründen, die nicht komplett verstanden sind. Lebermetastasen etwa lassen sich nur dann gut damit behandeln, wenn sie stark mutiert sind und deshalb vom Immunsystem leichter als körperfremd erkannt werden. Tumoren, deren Erbgut nicht so stark verändert ist, sind quasi gut getarnt und widerstehen einer Immuncheckpoint-Therapie besser.

Welches immuntherapeutische Verfahren halten Sie und Ihr Team für viel versprechend?

Wir möchten die Fähigkeiten von angeborenen Immunzellen nutzen, die ein fester Bestandteil des Lebergewebes sind. Sie spielen eine bedeutsame Rolle für das Wachstum und die Selbstreparatur des Organs, und sie besitzen Rezeptoren, mit denen sie teilungsaktive Zellen erkennen können. Diese Immunzellen befinden sich vor Ort, noch bevor ein Krebsherd entsteht. Wir versuchen herauszufinden, wie sie sich aktivieren lassen und wie man sie dazu bringen kann, Tumorbestandteile zu erkennen und zu attackieren.

Was sind das für Zellen?

Sie gehören zur angeborenen Immunantwort, die genetisch von Beginn unseres Lebens an festgelegt ist. Entsprechende Immunzellen entfesseln breit wirksame Verteidigungsmaßnahmen, passen diese jedoch nicht spezifisch an bestimmte Krankheitserreger an. Sie können sehr schnell eine Abwehrreaktion aufbauen und Erreger in kurzer Zeit vernichten. Für uns sind vor allem zwei Zelltypen interessant: zum einen so genannte Fresszellen, die Tumorbestandteile in sich aufnehmen und entsorgen. Zum anderen natürliche Killerzellen und die mit ihnen verwandten innaten Lymphozyten.

Warum diese Zelltypen – was macht sie besonders?

Es sind so genannte residente Immunzellen, die dauerhaft im Gewebe sind, also nicht durch den Organismus patrouillieren. Die gibt es in vielen Organen. Dort kommen sie teilweise schon vor der Geburt hin und werden dann fester Bestandteil des Gewebes. Sie spezialisieren sich auf ihre Umgebung, was dazu führt, dass sie in verschiedenen Organen zum Teil ganz unterschiedlich aussehen. Auffällig viele finden sich in der Leber, sie üben dort wichtige Funktionen in der Geweberegulation und in der lokalen Immunabwehr aus.

»Natürliche Killerzellen halten Ausschau nach veränderten Zellen und sind prinzipiell in der Lage, auch Tumorzellen zu erkennen und abzutöten«

Wie kann man sie gegen Krebs einsetzen?

Natürliche Killerzellen halten Ausschau nach veränderten Zellen und sind prinzipiell in der Lage, auch Tumorzellen zu erkennen und abzutöten. Oft funktioniert das aber nicht, weil Tumoren ihre Umgebung verändern: Sie fördern das Wachstum von Blutgefäßen und setzen Botenstoffe frei, die die Körperabwehr lokal unterdrücken. Das führt dazu, dass die Immunzellen die Tumorzellen quasi übersehen. Wir versuchen jetzt, mit Hilfe von Mikroskopieverfahren und Genexpressionsanalysen zu verstehen, welche Zellen in der Leber unmittelbar benachbart sitzen, welche genetischen Programme in ihnen ablaufen und welche Moleküle auf ihren Oberflächen sind. So versuchen wir aufzuklären, wie die Zellen miteinander kommunizieren, sich gegenseitig aktivieren oder hemmen, und welche Signale dabei eine Rolle spielen – sowohl in gesundem als auch in entartetem Gewebe. Daraus wollen wir neue Ansätze ableiten und zum Beispiel wichtige Signale und Kommunikationswege wiederherstellen, die in einer Lebermetastase möglicherweise verloren gegangen sind.

Und das hilft, einen Tumor zu bekämpfen?

Wenn eine natürliche Killerzelle eine andere Zelle im Körper abtöten möchte, gibt es verschiedene Sicherheitsmechanismen, die verhindern sollen, dass versehentlich eine gesunde Zelle ins Fadenkreuz gerät oder ein größerer Schaden im Gewebe entsteht. An den Sicherungsmechanismen wirken meist andere Immunzellen mit, und die attackierte Zelle selbst verfügt ebenfalls über Werkzeuge, um sich zu schützen. Wir versuchen zu verstehen, welche Signalstoffe und Wechselwirkungen das regeln, um diese dann gezielt zu manipulieren und dem Tumor so die Möglichkeit zu nehmen, sich der Körperabwehr zu entziehen. Wir wollen dafür neue Ansatzpunkte entdecken und Strategien entwickeln, um die Kommunikation zwischen Zellen gezielt zu verändern. Doch wir stehen da am Anfang und sind noch weit davon entfernt, das in klinischen Studien zu erproben.

Welche Möglichkeiten gibt es denn, solche Signale zu beeinflussen?

Es gibt verschiedene molekulare Wirkstoffe hierfür, die zum Teil bereits in der Klinik eingesetzt werden. Dazu gehören Antikörper, die an Immunrezeptoren koppeln und dadurch Bremsen der Körperabwehr lösen oder die gegen Wachstumsfaktoren wirken und Tumoren so am Wuchern hindern. Fachleute haben auch schon Antikörper entwickelt, die an zwei unterschiedliche Bestandteile auf verschiedenen Zellen koppeln – und es so beispielsweise erlauben, Tumorzellen mit Immunzellen zusammenzubringen. Wir arbeiten mit Wissenschaftlern aus Frankreich zusammen, die solche Ansätze verfolgen; sie haben Moleküle geschaffen, die natürliche Killerzellen aktivieren und an Krebszellen heranführen. Das ist bereits in klinischer Erprobung und hat viel versprechende Ergebnisse in der Behandlung einer bestimmten Leukämieform geliefert. Wir hoffen, darauf aufbauen zu können und neue Wirkstoffe zu entwickeln, die ausgewählte Zelltypen in der Leber zusammenbringen oder auch bestimmte Signalsubstanzen an diese heranführen können, um die Zellkommunikation gezielt zu beeinflussen.

Testen Sie und Ihr Team solche Ansätze in Experimenten?

Ja, es ist geplant, Versuche mit Zellkulturen und Mäusen durchzuführen. Zudem arbeiten wir mit Tumorproben von Patienten. Wir sind außerdem am Design neuer Moleküle beteiligt und wollen diese auch testen, aber zunächst in einem vorklinischen Stadium, bevor sie am Menschen zum Einsatz kommen.

Lässt sich das Geschehen in einer Zellkultur mit dem in einem erkrankten Menschen vergleichen?

Natürlich ist es schwierig, in der Kulturschale nachzustellen, wie sich die vielen Zelltypen in einer blutdurchströmten Leber verändern, wenn dort ein Tumor wächst. Im lebenden Organismus wirken daran diverse Immunzellen mit, die sehr unterschiedlich sein können, zudem Tumorzellen, Endothelzellen, Bindegewebszellen und so weiter. Leider gibt es noch keine sehr guten Kulturmodelle dafür. Besser lässt sich das an Labortieren testen oder auch in Tumorgewebeproben von Erkrankten. Von solchen Proben fertigen wir Schnitte an und untersuchen sie unter dem Mikroskop – oder wir analysieren sie mit modernen Sequenzierverfahren, die Tausende von Genaktivitäten gleichzeitig messen. Wir erhalten dann Bilder, auf denen nicht nur einzelne Zellen erkennbar sind, sondern pro Bildpunkt die Expressionsmuster tausender Gene abgefragt werden können. All das geht mit sehr großen Herausforderungen in der Datenanalyse einher, weshalb wir mit Bioinformatikern zusammenarbeiten und künstliche Intelligenz heranziehen. Wir planen, das mit vielen Gewebeschnitten zu machen und zu erfassen, wie sich das Gewebe durch die Metastase verändert, und dadurch die Grundsätze der zellulären Kommunikation im Gewebe zu verstehen.

Ergeben sich daraus Anhaltspunkte, welches Verfahren für die Behandlung von Lebermetastasen am besten geeignet ist?

Vermutlich ist es nicht nur eines. Ich denke, dass man an mehreren Punkten ansetzen muss. Wir werden Kombinationstherapien brauchen, wo man vielleicht Immunzellen aktiviert, zugleich Wachstumsfaktoren der Tumorzellen hemmt und das Ganze womöglich mit einer Bestrahlung kombiniert, die dann zur Freisetzung von Tumor-Antigenen führt, auf die das Immunsystem aufmerksam wird. Die bisherigen Erfahrungen mit Immuntherapien, vor allem mit CAR-T-Zellen und Immuncheckpoint-Hemmern, haben gezeigt, dass in solchen Kombinationen viel Potenzial steckt. Allerdings haben wir auch gelernt, dass es noch sehr viel zu tun gibt. Wir müssen die grundlegenden Mechanismen, die im Körpergewebe wirken, viel besser verstehen.

Könnte das noch gegen andere Krankheiten helfen?

Wenn wir mehr darüber wissen, wie Zellen in der Leber interagieren, wie sich das bei Krankheit verändert, welche Rolle das Immunsystem dabei spielt und wie man das mit Wirkstoffmolekülen beeinflussen kann, könnten diese Prinzipien in anderen Geweben und Kontexten ebenfalls eine wichtige Rolle spielen. Es hilft uns vielleicht, auch Tumoren außerhalb der Leber zu behandeln, etwa in der Lunge. Und es könnten sich daraus neue Ansätze gegen entzündliche Erkrankungen und Allergien ergeben, an denen sehr viele Menschen leiden. Solche Ansätze müssen aber erst entwickelt werden und sind sicherlich nicht in drei oder vier Jahren klinisch anwendbar, das muss man ehrlich sagen.

Sie haben erwähnt, dass sich Tumoren oft stark unterscheiden. Gibt es auch Gemeinsamkeiten zwischen ihnen, also Eigenschaften, die bei verschiedenen Krebsarten und in unterschiedlichen Körperorganen immer ähnlich sind?

Durchaus. Wenn ein Tumor in andere Organe streut, müssen seine Absiedlungen in jedem Fall das Gefäßsystem verlassen und ins Zielgewebe eindringen. Bei dieser so genannte Extravasation könnte es weitgehend universale Ansatzpunkte geben. Auch wenn eine Metastase das Immunsystem lokal unterdrückt und sprossende Blutgefäße anlockt, spielen wohl immer wieder ähnliche Botenstoffe eine Rolle. Zudem lässt sich bei mehreren Krebsarten das Phänomen beobachten, dass sie Metastasen hervorbringen, die viele Jahre lang in einem Ruhezustand verharren und zunächst nichts machen. Die scheint es besonders häufig in der Leber zu geben. Die Frage ist: Was führt dazu, dass solche Metastasen plötzlich aufwachen und anfangen zu wuchern? Wie wird das ausgelöst, und wie spezifisch ist das für das jeweilige Organ? Da haben wir noch sehr wenig grundlegendes Verständnis.

Welche Rolle werden Immuntherapien in der künftigen Krebsmedizin spielen? Könnten sie unspezifische Behandlungsmethoden wie Chemo- oder Strahlentherapie ein Stück weit verdrängen?

Ich denke schon, und ich hoffe es sehr. Möglicherweise werden wir Kombinationstherapien brauchen, und da könnten Bestrahlung und Chemotherapie unterstützen. Doch die Chemotherapie ist unspezifisch, hat viele Nebenwirkungen und beeinträchtigt zudem das Immunsystem, so dass es von Vorteil wäre, stattdessen gezieltere Verfahren einzusetzen, die die gewünschte Wirkung bei weniger unbeabsichtigten Nebeneffekten entfalten. Zumal herkömmliche Methoden wie Strahlen- und Chemotherapie vielen Erkrankten nicht ausreichend helfen. Deswegen glaube ich, dass Immuntherapien eine zentrale Rolle in der Krebsmedizin spielen werden.