Mit jeder Pizzaschachtel, die er öffnete, schloss sich für Kristian Cook eine weitere Tür zu seinem großen Ziel: endlich sein Übergewicht loszuwerden. »Ich hatte massiven Heißhunger auf Pizza«, sagt er. »Das war meine größte Schwachstelle.«

114 Kilogramm wog Cook schließlich, und täglich schluckte er Medikamente gegen seinen zu hohen Cholesterinspiegel und Blutdruck sowie gegen Gicht. Ende 2022 beschloss der 46-jährige Neuseeländer, etwas zu ändern, und meldete sich an einer klinischen Studie an. Diese sollte prüfen, wie effektiv Probanden abnehmen, die eine Kombination aus dem etablierten Wirkstoff Semaglutid – besser bekannt unter den Handelsnamen Ozempic oder Wegovy – und dem experimentellen Medikament Bimagrumab erhalten.

Semaglutid, hergestellt von Novo Nordisk in Dänemark, ist ein so genannter GLP-1-Agonist. Es ahmt das Darmhormon Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) nach, das den Appetit zügelt und den Stoffwechsel reguliert. Das Problem: Menschen, die die »Abnehmspritze« mit dem Wirkstoff Semaglutid einnehmen, bauen durch das Kaloriendefizit vermehrt auch Muskeln ab. Neue Medikamente wie Bimagrumab sollen das verhindern.

Derzeit befinden sich mehr als 100 Mittel gegen Fettleibigkeit in verschiedenen Stadien der Entwicklung. Die Erforschung von neuen, noch effektiveren Medikamenten wurde durch den Erfolg von Semaglutid und seinem Konkurrenten Tirzepatid – Handelsname Zepbound oder Mounjaro – enorm beschleunigt. Denn GLP-1-Agonisten haben neben dem Muskelabbau noch weitere Nachteile: Sie müssen wöchentlich injiziert werden, führen oft zu Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, und viele Menschen nehmen wieder an Gewicht zu, wenn sie die Mittel absetzen. Zudem wirken die Medikamente bei 10 bis 30 Prozent der Patienten nicht ausreichend.

Neue Wirkstoffe sollen verträglicher sein und es ermöglichen, noch mehr Gewicht langfristig zu verlieren. »Es wird unterschiedliche Medikamente für verschiedene Patientengruppen geben«, sagt Louis Aronne, Adipositas-Spezialist an der Weill Cornell Medicine in New York. Der Markt für entsprechende Therapien wird bis zum Ende des Jahrzehnts voraussichtlich 100 Milliarden US-Dollar überschreiten, schätzen Fachleute.

Semaglutid und Tirzepatid werden oft beide als GLP-1-Medikamente bezeichnet, doch sie unterscheiden sich. Tirzepatid ahmt nicht nur GLP-1 nach, sondern auch das Hormon GIP (gastric inhibitory polypeptide). Letzteres steigert den Energiestoffwechsel und beeinflusst, wie der Körper Nährstoffe speichert und verbrennt. Das ermöglicht eine effektive Doppelwirkung: In einer direkten Vergleichsstudie des Herstellers Eli Lilly verloren Patienten mit Tirzepatid durchschnittlich 20 Prozent ihres Körpergewichts, bei Semaglutid waren es nur 14 Prozent. »Wir glauben, dass es bei jedem von uns einen homöostatischen Mechanismus gibt, der wie ein Thermostat auf ein bestimmtes Körpergewicht eingestellt ist«, erklärt Dan Skovronsky, Forschungsleiter bei Eli Lilly. »Er steigert das Hungergefühl, bis wir dieses Gewicht erreicht haben.« Medikamente wie Tirzepatid können den Mechanismus außer Kraft setzen, sagt er.

Viele Wege, ein Ziel

Angeregt durch den Erfolg von Tirzepatid wollen viele Unternehmen weitere Medikamente auf den Markt bringen, die sowohl am GLP-1- als auch am GIP-Rezeptor ansetzen. Mindestens fünf tirzepatidähnliche Wirkstoffe befinden sich in klinischen Studien; der erste könnte bis 2028 auf den Markt kommen. »Patienten und Ärzte brauchen eine Reihe von Optionen«, sagt Ron Renaud, Geschäftsführer von Kailera Therapeutics in Waltham, Massachusetts, das eine tirzepatidähnliche Therapie im fortgeschrittenen Stadium der klinischen Prüfung hat.

»Alles, was die Effizienz verringert, ist im Hinblick auf die Gewichtskontrolle positiv«Jonathan Campbell, Stoffwechselforscher

Neben dualen Aktivatoren wie Tirzepatid gibt es auch Arzneimittelkandidaten wie MariTide. Die von Amgen im kalifornischen Thousand Oaks entwickelte Substanz aktiviert ebenfalls GLP-1, doch im Gegensatz zu Tirzepatid blockiert es GIP. Dass beide  – entweder Aktivierung oder Blockade von GIP – effektiv sein könnten, erscheint paradox. Jonathan Campbell, Stoffwechselforscher an der Duke University in Durham, North Carolina, erklärt diesen Widerspruch, indem er unseren Stoffwechsel mit dem Kraftstoffverbrauch eines Fahrzeugs vergleicht: Drückt man das Gaspedal stark durch – wie bei der GIP-Aktivierung – wird die Energie ineffizient verbrannt. Die Ressourcen werden schneller verbraucht, als sie wieder aufgefüllt werden können. Umgekehrt erzeugt Fahren mit angezogener Handbremse – ähnlich wie beim Blockieren des GIP – eine konstante Reibung. Auch das führt zu Ineffizienzen.

»Alles, was die Effizienz verringert, ist im Hinblick auf die Gewichtskontrolle positiv«, sagt Campbell, der Forschungsgelder von Pharmaunternehmen erhält. Allerdings gibt er zu bedenken, dass die langfristigen gesundheitlichen Folgen der Wirkstoffe ungewiss sind. Da GIP eine Rolle für die Knochengesundheit spielt, könnte die Blockade der GIP-Signalübertragung sich hier negativ auswirken. Auch die Langzeitfolgen eines drastischen Gewichtsverlusts auf Muskeln, den Metabolismus und die Organe sind noch nicht ausreichend untersucht. Medikamente wie Semaglutid und Tirzepatid senken zwar nachweislich das Risiko von Schlaganfällen, Herzinfarkten und anderen kardiovaskulären Problemen. Sie lindern zudem Schlafapnoe und verbessern die Leberfunktion. Doch es gibt auch Berichte über Nebenwirkungen wie Arthritis und Pankreatitis. Auf Grund dieser Risiken bevorzugen einige Ärzte etablierte chirurgische Lösungen wie etwa eine Magenverkleinerung.

Kombinationstherapien

Diese Ungewissheit hält Pharmaunternehmen allerdings nicht davon ab, eine Vielzahl neuer Ziele zu verfolgen. Dazu gehören andere aus dem Darm stammende Hormone wie das Peptid YY, das das Sättigungsgefühl verstärkt. Oder aber von der Bauchspeicheldrüse freigesetzte Botenstoffe wie Glukagon und Amylin. Auch sie könnten GLP-1-basierte Therapien ergänzen, da sie den Energieverbrauch steigern, den Blutzuckerspiegel stabilisieren und den Appetit unterdrücken.

Viele neue Medikamente verknüpfen verschiedene Wirkmechanismen. Das Mittel CagriSema etwa kombiniert ein lang wirkendes Analogon von Amylin mit dem bekannten Wirkstoff Semaglutid. Laut Hersteller Novo Nordisk haben Teilnehmer einer 68-wöchigen Phase-III-Studie durchschnittlich rund 23 Prozent ihres Körpergewichts verloren.

Falls laufende Studien erfolgreich sind, könnten CagriSema und ähnliche Kombinationen wie Survodutid von Boehringer Ingelheim bereits 2026 oder 2027 zugelassen werden. Doch ein anderes Medikament hat womöglich noch größeres Potenzial: Retatrutid von Eli Lilly, auch bekannt als »Triple G«, weil es GLP-1-, GIP- und Glukagon-Rezeptoren anspricht. Es führte in einer Phase-II-Studie zu einer durchschnittlichen Gewichtsreduktion von 24 Prozent innerhalb von 48 Wochen.

Carel le Roux, ein Spezialist für Stoffwechselmedizin am University College Dublin, meint: Die Ergebnisse deuten darauf hin, »dass je mehr Mechanismen wir hinzufügen, desto größer der Nutzen ist«. Mehrere Wirkmechanismen könnten es ermöglichen, niedrigere Dosen zu verwenden und den gleichen Gewichtsverlust mit weniger Nebenwirkungen zu erzielen.

Alternative Verabreichung und neue Ansätze

Einige Anwender tun sich schwer damit, die wöchentliche Injektionen in ihren Alltag zu integrieren. Hersteller prüfen daher, ob Abnehmmedikamente auch monatlich gespritzt werden könnten. Das würde zugleich die Produktion vereinfachen. Zudem wird an Mitteln in Tablettenform geforscht. Personen, die täglich das oral verabreichte Mittel Orforglipron von Eli Lilly einnahmen, verloren bis zu 15 Prozent ihres Gewichts.

Noch spielen Darmhormone in der Medikamentenentwicklung eine Schlüsselrolle. Doch groß angelegte genetische Sequenzierungen könnten weitere Ansätze aufzeigen. 2021 untersuchten Wissenschaftler von Regeneron Pharmaceuticals die DNA von fast 640 000 Menschen und entdeckten eine seltene Genvariante, die mit geringem Körpergewicht zusammenhängt. Ein Jahr später fand ein Team von Alnylam Pharmaceuticals in Cambridge eine Mutation im Gen INHBE, die mit einer gesünderen Fettverteilung – gemessen am Taille-Hüfte-Verhältnis – verbunden ist. Beide Unternehmen arbeiten nun daran, Medikamente zu entwickeln, die diese genetischen Vorteile nachahmen.

Auch ältere Ansätze erleben ein Comeback. Der Cannabinoidrezeptor CB1 geriet ins Visier, als Forscher seine Rolle bei marihuanabedingtem Heißhunger erkannten. Ein Medikament, das diesen Effekt blockieren sollte, wurde in den 2000er Jahren in Europa zur Gewichtsreduktion zugelassen. Aber eine Hemmung der Cannabinoidrezeptoren im Gehirn führte bei einigen Patienten zu Depressionen, Angstzuständen und Suizidgedanken. Das Medikament Rimonabant wurde nach weniger als drei Jahren vom Markt genommen, andere Unternehmen gaben ähnliche Wirkstoffkandidaten auf.

George Kunos hält dennoch an der Idee fest. Der Neuroendokrinologe am US National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism zeigte vor 15 Jahren, dass die gewichtsreduzierende Wirkung von CB1-Inhibitoren vor allem auf Stoffwechselprozessen in Leber, Muskeln, Bauchspeicheldrüse und anderen Organen beruht. Würde man ein Medikament wie Rimonabant chemisch gezielt verändern, damit es die Blut-Hirn-Schranke nicht mehr passieren kann, könnte es womöglich den gleichen metabolischen Effekt erzielen – aber ohne die psychischen Nebenwirkungen. Kunos’ Labor hat einen solchen Cannabinoidblocker entwickelt: Monlunabant, der derzeit von Novo Nordisk weiterentwickelt wird. Eine Phase-II-Studie zeigte 2024 allerdings, dass auch dieses Mittel Angstzustände und Schlafstörungen verursachen kann. Kunos bleibt jedoch optimistisch, dass die Hersteller »eine Dosis finden werden, die eine deutliche Gewichtsreduktion bei akzeptablen Nebenwirkungen ermöglicht«.

Weniger Fett, mehr Muskeln?

Weitere Ansätze befinden sich derzeit in Phase-II-Studien, darunter ein Wirkstoff, der die Nahrungsaufnahme im Darm blockiert. Oder einer, der ein Enzym hemmt, das für den Fettstoffwechsel essenziell ist. Das größte Interesse wecken bei Unternehmen aber Mittel wie Bimagrumab, die dem oben erwähnten Muskelabbau durch die bisherigen Medikamente entgegenwirken sollen. Denn etwa ein Drittel der Gewichtsabnahme bei Semaglutid oder Tirzepatid geht auf den Verlust von Muskeln zurück – und nicht von Fett.

Dadurch büßt der Körper nicht nur Kraft und Beweglichkeit ein. Muskeln spielen auch eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Blutzuckers und dem Energieverbrauch. Ihr Verlust ist daher »ein großes Hindernis für eine anhaltende, nachhaltige Gewichtsabnahme«, sagt Melanie Haines, eine Endokrinologin am Massachusetts General Hospital in Boston, die Bimagrumab untersucht.

Menschen, die GLP-1-Medikamente einnehmen, wird deshalb geraten, sich proteinreich zu ernähren und Krafttraining zu betreiben, um die Muskeln zu erhalten. Der Biologe Se-Jin Lee vom The Jackson Laboratory for Genomic Medicine in Farmington, Connecticut, sieht darüber hinaus einen effektiveren Weg, den Muskelabbau zu verhindern: Medikamente, die auf den Myostatin-Signalweg abzielen. Denn das Protein Myostatin, das Lee in den 1990er Jahren entdeckte, bremst das Wachstum der Muskeln im Körper.

Auch Bimagrumab, das der Neuseeländer Kristian Cook einnahm, zielt auf Myostatin ab. Das Mittel blockiert einen Rezeptor, der über Myostatin und verwandte Proteine das Muskelwachstum hemmt und die Speicherung von Fett fördert. Cook nahm rund ein Jahr lang Bimagrumab zusammen mit Semaglutid ein und verlor fast 18 Kilogramm Fett, gleichzeitig legte er ein Kilogramm Muskeln zu. Allerdings kämpfte auch er mit Nebenwirkungen wie Krämpfen und Spasmen in der Leiste, der Schulter und sogar in den Muskeln am hinteren Teil seiner Zunge. Inzwischen hat Cook die Medikamente wieder abgesetzt und danach etwas zugenommen, bleibt aber mehr als zehn Prozent unter seinem Höchstgewicht. Seine Muskelmasse ist relativ stabil geblieben. »Für mich war es eine lebensverändernde Erfahrung«, sagt er.

Bimagrumab wurde ursprünglich für Menschen mit altersbedingten Muskelabbau oder Erkrankungen, die zu Muskelschwund führen, entwickelt. Studien zeigen, dass der Wirkstoff die Muskelmasse ohne größere Nebenwirkungen erhöht. Doch bei funktionellen Tests zur Handgriffstärke und Gehfähigkeit schnitt er nicht besser ab als ein Placebo. Novartis stellte seine Entwicklung daraufhin 2017 ein.

Zwei leitende Mitarbeiter von Novartis glaubten allerdings weiterhin an einen Erfolg von Bimagrumab. In kleineren Studien mit Probanden, die entweder ein hohes Risiko für Diabetes Typ II hatten oder schon daran erkrankt waren, verbesserten sich die Blutzuckerwerte, und die Teilnehmer verloren Fett. Das Medikament war »sehr wirksam und eigentlich ziemlich sicher«, sagt Mark Fishman, ehemaliger Präsident der biomedizinischen Forschung bei Novartis. Es fehlte nur der richtige Anwendungsbereich.

Fishman arbeitet inzwischen an der Harvard University in Cambridge und hat gemeinsam mit dem ehemaligen Novartis-Chef Joe Jimenez die Investmentfirma Aditum Bio in Oakland, Kalifornien, gegründet. 2021 half Aditum ein Start-up zu gründen, dass Bimagrumab als Mittel zur Gewichtsreduktion neu positionieren sollte. Später übernahm Eli Lilly das Unternehmen. Die Ergebnisse der inzwischen abgeschlossenen Studie mit 500 Personen, an der auch Cook teilnahm, sind noch nicht veröffentlicht.

Andere Unternehmen folgen dem Vorbild Bimagrumab. Sie setzen ebenfalls auf Therapien, die ursprünglich für Erkrankungen entwickelt wurden, die nichts mit Gewichtsabnahme zu tun haben, aber das Muskelwachstum fördern oder den Stoffwechsel anregen. »Alle holen ihre Myostatin-Präparate aus dem Regal, um zu prüfen, ob sie sich bei Fettleibigkeit eignen«, sagt Paul Titchenell, Stoffwechselforscher an der University of Pennsylvania Perelman School of Medicine in Philadelphia.

Wie wichtig der Erhalt von Muskeln für die langfristige Gewichtskontrolle ist, ist noch offen. Laut US-Gesundheitsakten und Versicherungsinformationen beenden die meisten Menschen, die Semaglutid oder Tirzepatid zur Gewichtsabnahme einnehmen, die Behandlung nach ein oder zwei Jahren. Das führt bei vielen zu einem erneuten Gewichtsanstieg, vor allem in Form von Fett.

Wenn sich dieser Zyklus einige Male wiederholt, Menschen also immer wieder Medikamente zur Gewichtsabnahme einnehmen und wieder absetzen, könnte der wiederholte Muskelabbau dauerhafte Folgen haben. »Wir erschaffen womöglich eine Generation von Menschen mit Sarkopenie«, sagt Carla Prado, Ernährungsforscherin an der University of Alberta in Edmonton, Kanada. Der medizinische Begriff beschreibt den fortschreitenden Verlust von Muskelmasse und Kraft, der vor allem im Alter zum Tragen kommt. Caterina Conte, Spezialistin für Fettleibigkeit an der Universität San Raffaele in Rom, hält diese Sorge jedoch für unbegründet.

Trotz der Unsicherheiten sehen viele Experten Potenzial in muskelorientierten Therapien. »Wir stoßen in ein Gebiet vor, das bisher noch nicht untersucht wurde«, sagt Steven Heymsfield, Spezialist für Fettleibigkeit am Pennington Biomedical Research Center in Baton Rouge, Louisiana, der an Studien mit Bimagrumab und anderen Medikamenten zur Gewichtsreduktion beteiligt war. Doch Heymsfield und andere erwarten, dass muskelsteuernde Abnehmmittel Teil eines großen Instrumentariums sein werden, um Fettleibigkeit und ihre gesundheitlichen Folgen zu behandeln.

Die Abnehmspritzen mit den Wirkstoffen Semaglutid und Tirzepatid werden also nicht lange allein bleiben, meint auch Boaz Hirshberg, Senior Vice-President und Leiter der klinischen Entwicklungsabteilung für innere Medizin bei Regeneron, der ebenfalls an muskelorientierten Therapien arbeitet. Sobald weitere Optionen zur Verfügung stehen, so Hirshberg, »können wir darüber nachdenken, wie wir die Behandlung genau an die Bedürfnisse der Patienten anpassen«.