Zellbiologie: Hilfreiches Übel
Prionen gelten als Inbegriff des Bösen. Stammzellen - zumal in der adulten Form - genießen dagegen einen guten Ruf als Quell des Lebens. Und doch können die einen nicht ohne die anderen.
Es ist noch gar nicht so lange her, da konnte ein saftiges Rinderfilet schiere Panik auslösen: Der "Rinderwahnsinn", der bereits seit den 1980er Jahren auf den britischen Inseln grassierte, betrat zur Jahrtausendwende das europäische Festland. Und es verdichteten sich die Anzeichen, dass BSE-verseuchtes Fleisch beim Menschen eine tödliche Krankheit auslösen kann – heute bekannt als "neue Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit" (vCJD).
Der Übeltäter der Seuche gilt inzwischen als überführt. Nicht Bakterien oder Viren, sondern körpereigene, fehlgefaltete Proteine – Prionen – verursachen die Krankheiten, bei denen sich die Nervenzellen des Gehirns regelrecht auflösen. Stanley Prusiner hatte 1997 für seine damals als äußerst gewagt geltende Hypothese den Medizin-Nobelpreis bekommen. Ihr zufolge verwandelt sich das eigentlich harmlose Prionen-Protein – kurz PrP genannt – in eine pathogene Form, die zu fasrigen Ketten verklumpt und die Nervenzellen zerstört. Fatalerweise fungiert diese krankheitsauslösende Variante als Kopiervorlage für weitere Prionen-Proteine, die sich damit ebenfalls in ihre zerstörerische Version umfalten. Eine Kettenreaktion mit tödlichem Ende.
So weit, so schlecht. Doch warum besitzt der Körper überhaupt Prionen-Proteine? Wieso hat die Evolution sie nicht längst eliminiert? Darüber zerbrechen sich Forscher schon seit langem den Kopf. Denn genetisch veränderte Mäuse, die kein PrP ausbilden können, leben putzmunter und zeigen lediglich eine einzige Besonderheit: Sie können nicht von Prionen-Erkrankungen heimgesucht werden.
Cheng Cheng Zhang hatte sich bisher über Prionen und ihre Rätsel nur wenig Gedanken gemacht. Er interessierte sich für ein ganz anderes biologisches Thema: Stammzellen. Im Labor von Harvey Lodish am Whitehead-Institut im amerikanischen Cambridge suchte er nach Möglichkeiten, blutbildende Stammzellen aus dem Knochenmark von Mäusen zielsicher herausfischen zu können. Zufällig stieß er dabei auf Proteine, die just auf den Oberflächen dieser Stammzellen sitzen: PrP. "Wie ich entdeckte, waren zwar nicht alle Blutzellen mit PrP auf ihrer Oberfläche auch Stammzellen", erzählt Zhang. "Doch jede Zelle ohne PrP war definitiv keine Stammzelle."
Zhang zögerte nicht lange und ging ins Nachbarlabor von Susan Lindquist, um zusammen mit Andrew Steele, der schon länger an Prionen herumdokterte, der Sache auf den Grund zu gehen. Die beiden Forscher bestrahlten Mäuse, um deren Knochenmark zu zerstören, und verpflanzten in diese Tiere Knochenmark aus PrP-freien Mäusen. Was geschah?
Nichts besonderes: Die Transplantation glückte, die Mäuse konnten wieder Blut- aus Stammzellen bilden – die zwar kein PrP enthielten, was die Tierchen aber offensichtlich nicht sonderlich irritierte.
Die Forscher wiederholten ihr Experiment, indem sie aus ihren geheilten Versuchstieren abermals Knochenmark entnahmen und dies in bestrahlte Mäuse transplantierten. Wieder verhielten sich die per Knochenmarksspende kurierten Mäuse scheinbar normal. Doch Zhang und Steele gaben nicht auf: Sie verlängerten die Kette weiter, sodass die Knochenmarks-Empfänger wiederum als Spender für neue Mäuse dienten, die dann ihr Knochenmark zur Verfügung stellten.
Bei der dritten Transplantation zeigte sich ein Effekt: Den überführten Stammzellen ging offensichtlich die Puste aus; sie bildeten immer weniger Blutzellen. Dagegen schien die PrP-haltigen Kontrollmäusen die wiederholten Transplantationen wenig zu stören – ihre Stammzellen vermehrten sich munter weiter.
"Offensichtlich ist PrP wichtig, um Stammzellen zu erhalten", erklärt Lodish, betont jedoch: "Wir wissen noch nicht, wie sie das tun." Vielleicht wirken die gefürchteten Prionen-Proteine an der Bindung von Hormonen mit, die für das Überleben der Stammzellen wichtig sind, spekulieren die Forscher. "PrP bleibt eine Blackbox", ergänzt Lindquist. "Aber das ist der erste deutliche Hinweis, den wir für eine vorteilhafte Rolle beim lebenden Tier haben."
Der Übeltäter der Seuche gilt inzwischen als überführt. Nicht Bakterien oder Viren, sondern körpereigene, fehlgefaltete Proteine – Prionen – verursachen die Krankheiten, bei denen sich die Nervenzellen des Gehirns regelrecht auflösen. Stanley Prusiner hatte 1997 für seine damals als äußerst gewagt geltende Hypothese den Medizin-Nobelpreis bekommen. Ihr zufolge verwandelt sich das eigentlich harmlose Prionen-Protein – kurz PrP genannt – in eine pathogene Form, die zu fasrigen Ketten verklumpt und die Nervenzellen zerstört. Fatalerweise fungiert diese krankheitsauslösende Variante als Kopiervorlage für weitere Prionen-Proteine, die sich damit ebenfalls in ihre zerstörerische Version umfalten. Eine Kettenreaktion mit tödlichem Ende.
So weit, so schlecht. Doch warum besitzt der Körper überhaupt Prionen-Proteine? Wieso hat die Evolution sie nicht längst eliminiert? Darüber zerbrechen sich Forscher schon seit langem den Kopf. Denn genetisch veränderte Mäuse, die kein PrP ausbilden können, leben putzmunter und zeigen lediglich eine einzige Besonderheit: Sie können nicht von Prionen-Erkrankungen heimgesucht werden.
Cheng Cheng Zhang hatte sich bisher über Prionen und ihre Rätsel nur wenig Gedanken gemacht. Er interessierte sich für ein ganz anderes biologisches Thema: Stammzellen. Im Labor von Harvey Lodish am Whitehead-Institut im amerikanischen Cambridge suchte er nach Möglichkeiten, blutbildende Stammzellen aus dem Knochenmark von Mäusen zielsicher herausfischen zu können. Zufällig stieß er dabei auf Proteine, die just auf den Oberflächen dieser Stammzellen sitzen: PrP. "Wie ich entdeckte, waren zwar nicht alle Blutzellen mit PrP auf ihrer Oberfläche auch Stammzellen", erzählt Zhang. "Doch jede Zelle ohne PrP war definitiv keine Stammzelle."
Zhang zögerte nicht lange und ging ins Nachbarlabor von Susan Lindquist, um zusammen mit Andrew Steele, der schon länger an Prionen herumdokterte, der Sache auf den Grund zu gehen. Die beiden Forscher bestrahlten Mäuse, um deren Knochenmark zu zerstören, und verpflanzten in diese Tiere Knochenmark aus PrP-freien Mäusen. Was geschah?
Nichts besonderes: Die Transplantation glückte, die Mäuse konnten wieder Blut- aus Stammzellen bilden – die zwar kein PrP enthielten, was die Tierchen aber offensichtlich nicht sonderlich irritierte.
Die Forscher wiederholten ihr Experiment, indem sie aus ihren geheilten Versuchstieren abermals Knochenmark entnahmen und dies in bestrahlte Mäuse transplantierten. Wieder verhielten sich die per Knochenmarksspende kurierten Mäuse scheinbar normal. Doch Zhang und Steele gaben nicht auf: Sie verlängerten die Kette weiter, sodass die Knochenmarks-Empfänger wiederum als Spender für neue Mäuse dienten, die dann ihr Knochenmark zur Verfügung stellten.
Bei der dritten Transplantation zeigte sich ein Effekt: Den überführten Stammzellen ging offensichtlich die Puste aus; sie bildeten immer weniger Blutzellen. Dagegen schien die PrP-haltigen Kontrollmäusen die wiederholten Transplantationen wenig zu stören – ihre Stammzellen vermehrten sich munter weiter.
"Offensichtlich ist PrP wichtig, um Stammzellen zu erhalten", erklärt Lodish, betont jedoch: "Wir wissen noch nicht, wie sie das tun." Vielleicht wirken die gefürchteten Prionen-Proteine an der Bindung von Hormonen mit, die für das Überleben der Stammzellen wichtig sind, spekulieren die Forscher. "PrP bleibt eine Blackbox", ergänzt Lindquist. "Aber das ist der erste deutliche Hinweis, den wir für eine vorteilhafte Rolle beim lebenden Tier haben."
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