Zellbiologie: Rehabilitation eines bösen Proteins
Immer mehr verdichten sich die Hinweise, dass Prionen - der biochemische Inbegriff des Bösen - auch zu etwas nütze sind: Zum Beispiel als Förderer für neuen Hirnschmalz.
Noch immer umgibt sie die Aura des Rätselhaften, Mystischen. Und das schon seit den 1960er Jahren, als Tikvah Alper und John Griffith über ihre Existenz spekulierten: Nicht Bakterien oder Viren, sondern schlicht und einfach Proteine sollen die Schafskrankheit Scrapie auslösen, behaupteten damals die beiden britischen Forscher. Für ihren Frevel, am Alleinvertretungsanspruch der Nukleinsäuren als Erbsubstanz zu zweifeln, ernteten sie Hohn und Spott – und gerieten schnell in Vergessenheit.
Nicht so Stanley Prusiner, der den Krankheitserregern einen Namen gab und dafür 1997 mit dem Medizin-Nobelpreis geehrt wurde. Heute, nach einer BSE-Krise, zweifelt kaum ein Molekularbiologe noch, dass Prusiner – und damit auch Alper und Griffith – Recht hatten: Das Prionen-Protein PrP, wie Prusiner das rätselhafte Eiweiß nannte, löst eine ganze Reihe von neurodegenerativen Krankheiten bei Mensch und Tier aus, indem es in einer fehlgefalteten Form andere Prionen-Proteine umfaltet und sich damit quasi selbst verdoppelt. Eine fatale Kettenreaktion mit tödlichem Ausgang.
Doch das Rätsel um die Prionen ist damit noch längst nicht gelöst. Im Gegenteil: Wenn von diesen Proteinen eine tödliche Gefahr ausgeht, wozu gibt es sie überhaupt? Schließlich existieren sie querbeet: Nicht nur Kühe, Schafe und Menschen verfügen über sie – vor allem im Nervensystem –, auch simple Hefezellen scheinen ohne sie nicht auszukommen. Prionen müssen also für irgendetwas gut sein, sonst hätte sie die Evolution längst eliminiert.
Um der Sache auf den Grund zu gehen, hatten Forscher bereits 1993 gentechnisch veränderte Mäuse kreiert, denen PrP fehlt. Doch wider Erwarten ging es diesen Mäuse-Mutanten fantastisch. Sie unterschieden sich in nichts von ihren normalen Artgenossen – mit einer Ausnahme: Sie konnten nicht von Prionen-Krankheiten heimgesucht werden.
Ende 2003 fand die Arbeitsgruppe um den Nobelpreisträger Eric Kandel endlich einen ersten Hinweis auf eine positive Rolle des üblen Eiweiß: Bei der Meeresschnecke Aplysia entdeckten sie ein ähnliches Protein, das bei der Gedächtnisbildung des Weichtieres beteiligt zu sein scheint.
Vor zwei Wochen präsentierten die Forscher um Cheng Cheng Zhang und Andrew Steele vom Whitehead-Institut im amerikanischen Cambridge einen weiteren überraschenden Fund: Zufällig hatten sie entdeckt, dass PrP für die Erhaltung von blutbildenden Stammzellen im Knochenmark eine wichtige Rolle spielt.
Steele, der im Labor der Prionen-Forscherin Susan Lindquist arbeitet, begnügte sich nicht mit dieser Erkenntnis, sondern suchte Unterstützung im benachbarten Boston. Hier, im Harvard-Labor von Jeffrey Macklis, stieß er auf Jason Emsley und Hande Özdinler als Mitstreiter. Die Forscher arbeiteten mit drei verschiedenen Mäusestämmen: Beim ersten Stamm war das Gen für PrP lahmgelegt, der zweite produzierte PrP im Überfluss, beim dritten, dem Kontrollstamm, war alles normal.
"Je mehr PrP vorhanden war, desto schneller entstanden Neurone", erzählt Steele. "Und je weniger da war, desto länger blieb das Vorläufer-Stadium erhalten."
Hier zeigt sich also eine hilfreiche Hand des üblen Proteins: PrP trägt dazu bei, neue Nervenzellen im Gehirn zu produzieren. Für die unterstützenden Gliazellen des Nervensystems scheint es dagegen unwesentlich zu sein, denn diese reiften mit oder ohne PrP genauso schnell heran.
Allerdings erwiesen sich die Prionen-Proteine letztendlich immer noch als entbehrlich. Denn die PrP-haltigen Mäuse konnten zwar schneller neue Hirnzellen bilden; die Zahl der Neurone blieb am Schluss jedoch bei allen drei Mäusestämmen gleich.
Die Aura des Mystischen geht den Prionen also noch nicht ganz verloren.
Nicht so Stanley Prusiner, der den Krankheitserregern einen Namen gab und dafür 1997 mit dem Medizin-Nobelpreis geehrt wurde. Heute, nach einer BSE-Krise, zweifelt kaum ein Molekularbiologe noch, dass Prusiner – und damit auch Alper und Griffith – Recht hatten: Das Prionen-Protein PrP, wie Prusiner das rätselhafte Eiweiß nannte, löst eine ganze Reihe von neurodegenerativen Krankheiten bei Mensch und Tier aus, indem es in einer fehlgefalteten Form andere Prionen-Proteine umfaltet und sich damit quasi selbst verdoppelt. Eine fatale Kettenreaktion mit tödlichem Ausgang.
Doch das Rätsel um die Prionen ist damit noch längst nicht gelöst. Im Gegenteil: Wenn von diesen Proteinen eine tödliche Gefahr ausgeht, wozu gibt es sie überhaupt? Schließlich existieren sie querbeet: Nicht nur Kühe, Schafe und Menschen verfügen über sie – vor allem im Nervensystem –, auch simple Hefezellen scheinen ohne sie nicht auszukommen. Prionen müssen also für irgendetwas gut sein, sonst hätte sie die Evolution längst eliminiert.
Um der Sache auf den Grund zu gehen, hatten Forscher bereits 1993 gentechnisch veränderte Mäuse kreiert, denen PrP fehlt. Doch wider Erwarten ging es diesen Mäuse-Mutanten fantastisch. Sie unterschieden sich in nichts von ihren normalen Artgenossen – mit einer Ausnahme: Sie konnten nicht von Prionen-Krankheiten heimgesucht werden.
Ende 2003 fand die Arbeitsgruppe um den Nobelpreisträger Eric Kandel endlich einen ersten Hinweis auf eine positive Rolle des üblen Eiweiß: Bei der Meeresschnecke Aplysia entdeckten sie ein ähnliches Protein, das bei der Gedächtnisbildung des Weichtieres beteiligt zu sein scheint.
Vor zwei Wochen präsentierten die Forscher um Cheng Cheng Zhang und Andrew Steele vom Whitehead-Institut im amerikanischen Cambridge einen weiteren überraschenden Fund: Zufällig hatten sie entdeckt, dass PrP für die Erhaltung von blutbildenden Stammzellen im Knochenmark eine wichtige Rolle spielt.
Steele, der im Labor der Prionen-Forscherin Susan Lindquist arbeitet, begnügte sich nicht mit dieser Erkenntnis, sondern suchte Unterstützung im benachbarten Boston. Hier, im Harvard-Labor von Jeffrey Macklis, stieß er auf Jason Emsley und Hande Özdinler als Mitstreiter. Die Forscher arbeiteten mit drei verschiedenen Mäusestämmen: Beim ersten Stamm war das Gen für PrP lahmgelegt, der zweite produzierte PrP im Überfluss, beim dritten, dem Kontrollstamm, war alles normal.
"Je mehr PrP vorhanden war, desto schneller entstanden Neurone"
(Andrew Steele)
Aus dem embryonalen Hirngewebe ihrer Versuchstiere isolierten die Wissenschaftler neuronale Vorläuferzellen – also jene frühen Zellstadien, die sowohl zu Neuronen als auch zu Gliazellen heranreifen können. In der Kulturschale taten diese Zellen auch das, was von ihnen erwartet wurde: Sie entwickelten sich zu Nevenzellen – allerdings in unterschiedlichem Tempo. Während die PrP-freien Vorläuferzellen sich sehr viel Zeit nahmen, schien es den mit reichlich Prionen gesegneten Versionen nicht schnell genug zu gehen. (Andrew Steele)
"Je mehr PrP vorhanden war, desto schneller entstanden Neurone", erzählt Steele. "Und je weniger da war, desto länger blieb das Vorläufer-Stadium erhalten."
Hier zeigt sich also eine hilfreiche Hand des üblen Proteins: PrP trägt dazu bei, neue Nervenzellen im Gehirn zu produzieren. Für die unterstützenden Gliazellen des Nervensystems scheint es dagegen unwesentlich zu sein, denn diese reiften mit oder ohne PrP genauso schnell heran.
Allerdings erwiesen sich die Prionen-Proteine letztendlich immer noch als entbehrlich. Denn die PrP-haltigen Mäuse konnten zwar schneller neue Hirnzellen bilden; die Zahl der Neurone blieb am Schluss jedoch bei allen drei Mäusestämmen gleich.
Die Aura des Mystischen geht den Prionen also noch nicht ganz verloren.
Wenn Sie inhaltliche Anmerkungen zu diesem Artikel haben, können Sie die Redaktion per E-Mail informieren. Wir lesen Ihre Zuschrift, bitten jedoch um Verständnis, dass wir nicht jede beantworten können.