Neurodegenerative Krankheiten: Vom Sheriff zum Schurken
In den Neuronen von Alzheimer-Patienten spielt sich Ungewöhnliches ab: Große Fibrillenbündel lagern in den Zellen, Plaques verstopfen die Zellzwischenräume - was das eine mit dem anderen zu tun hat, ist ziemlich mysteriös. Und da das Knäuel nicht einfach zu entwirren ist, dürfte beherztes Ziehen an einem Fadenende eher zu akuter Verhedderung führen.
© Isabella A. Graef, Graef Lab, Stanford University (Ausschnitt)
Wenn das richtige Leben ein alter Wildwestfilm wäre, alles wäre so schön einfach. Da gäbe es den Guten (weißer Hut, goldglänzender Marshall-Stern, rasiert, liebt sein edles Pferd) und den Bösen (entweder Indianer oder stoppelig mit schwarz-speckiger Kopfbedeckung, mahlt ständig mit gelben Zähnen auf Kautabak, spuckt, schindet seinen Klepper in jeder der allfälligen Pferde-Verfolgungsjagden gotterbärmlich). Wäre das Leben ein Western, dann gäbe es also auch im dynamischen Forschungsfeld der Neuromediziner gute und böse Körperfunktionen, hilfreiche und schädliche Enzyme sowie schützende und entartet-mutierte Zellen – und nachdem jeweils Letztere vom Held im weißen Kittel beim Showdown umgenietet wurden, bekommen jeweils Erstere den Hilfssheriffstern. Happy End, Abspann.
Aber wie im richtigen Leben ist es eben auch bei den Lebenswissenschaften: Im komplexen biochemischen Netzwerk der menschlichen Zellen gibt es kein weiß, schwarz, gut und böse. Ein einfacher Knopfdruck – der Befehl zur Schurken-Eliminierung, etwa "dieses krankmachende Gen bitte ausschalten" – hilft da kaum je weiter. Ebenso lässt sich etwa Krebs nicht dadurch verhindern, dass einfach ein Gen mit Hilfssheriffstern – zum Beispiel der in entarteten Zellen oft ausgefallene Tumorbekämpfer p53 – schlicht zu größerem Ehrgeiz angekurbelt wird. Risiken eines gut gemeinten, aber halbwissenden Holzhammer-Einsatzes sind oft unberechenbar; Nebenwirkungen verblüffen in Zellkultur- und Tierversuchen die Fachwelt stets aufs Neue. Je komplexer die Zusammenhänge, desto komplizierter wird es, ein aus dem Lot geratenes biologisches Uhrwerk wirklich zu reparieren.
Das alles gilt auch in der Alzheimer-Forschung, wofür die Arbeit nun Andre Fischer von der Harvard Medical School und seine Kollegen ein gutes Beispiel liefern. Die Wissenschaftler hatten ein Gen ihrer Versuchsmäuse im Auge, das in zwei sehr unterschiedlichen Forschungsgebieten auffällig geworden ist: Cdk5, die Bauanleitung für die Cyclin-abhängige Kinase 5. Das Enzym ist interessanterweise nicht nur im Gehirn von Kokainabhängigen, sondern auch in dem von der Alzheimer-Krankheit gezeichneten Menschen und Mäusen deutlich höher konzentriert.
Warum? Darauf haben die Forscher zwei Antworten – die erste lautet "Gute Frage". Die zweite ist ausführlicher, führt aber letztlich kaum weiter: Es liegt an der ebenfalls größeren Menge und höheren Aktivität von p25 im Gehirn der Alzheimer-Kranken. Das regulatorische Protein p25 entsteht seinerseits aus dem ähnlichen p35, indem von diesem Protein durch ein spezielles Zellwerkzeug ein gutes Stück präzise abgeschnitten wird. Wann und warum aber passiert das häufiger bei Alzheimer-Patienten? Bisherige Antwort: Siehe oben.
Vielleicht ist p25 eine Art Hilfsprogramm, das in Zeiten besonderer Anforderungen oder Belastungen ein Funktionieren des Nervennetzwerkes gewährleisten soll, spekulierten die Forscher um Fischer und Co. Um ihre Hypothese zu überprüfen, testeten sie nun erst einmal, was höhere p25-Mengen im Gehirn eigentlich auslösen. Dazu schufen sie einen manipulierten Mausstamm, dem sie gentechnologisch einen Schalter einsetzten, über den sie die Produktion von p25 im Hippocampus, dem Lern- und Gedächtniszentrum der Tiere, ein- und wieder ausknipsen konnten. Beides hat seine Vor- und Nachteile, entdeckten die Wissenschaftler.
Wird den Mäusen die p25-Produktion für zwei Wochen erlaubt, dann tut ihnen das zunächst einmal tatsächlich ziemlich gut, erkannten die Forscher bei einem labornagertypischen Lern- und Verhaltenstest erstaunt: Die Tiere konnten sich etwa die Lage einer in undurchsichtigem Wasser liegenden Plattform leichter und länger merken. Zudem erinnerten sie sich länger an Töne und solche Umstände, die sie gelernt hatten mit leichten, aber unangenehmen Stromstößen in Verbindung zu bringen. Damit hat p25 erst einmal den Hilfssheriffstern im Kampf gegen die Vergesslichkeit verdient.
Oder doch nicht? Als die Wissenschaftler noch vier Wochen länger p25 im Hippocampus der Tiere bilden ließen, entpuppte sich das vermeintliche Gutprotein als durchaus janusköpfig: Irgend etwas lief fatal schief in ihrem Gehirn. Nicht nur waren die Nager plötzlich lernschwach und vergesslicher als zuvor oder als normale Tiere, zudem erwiesen sich mehr und mehr Hippocampus-Zellen als degeneriert oder gingen zugrunde. Auch die Verknüpfung der Nervenzellen untereinander war plötzlich weniger dicht als bei den nur zwei Wochen lang mit p25 versorgten Versuchstieren. Kurz zusammengefasst, so die Forscher, "erleichtert eine kurzfristige p25-Produktion das Lernen, zudem aber leidet das Gedächtnis bei einer längere Zeit erhöhten p25-Menge im Hippocampus."
Was bedeutet dies nun in der Praxis der Alzheimer-Patienten? Eine der Auffälligkeiten in erkrankten Gehirnneuronen der Betroffenen ist die abnorme Ansammlung von Neurofibrillenbündeln im Zellinneren. Die Fibrillen bestehen aus zu stark mit Phosphor-Atomen etikettierten Tau-Proteinen – und ein möglicher Schuldiger der offenbar fatalen Phosphatüberversorgung von Tau ist eben die Kinase Cdk5. Ihre Aktivität muss demnach wohl dosiert werden, was aber offenbar längerfristig zwar mit dem üblichen Regulator p35 ganz gut, mit dessen kürzerer Variante p25 aber nur kurzzeitig gelingt. Ist die Dosierung von p25 über längere Zeit hoch, so kann das kurzfristig lernunterstützende Protein eine alzheimertypisch nachlassende kognitive Leistungsfähigkeit nach sich ziehen, so spekulieren die Forscher.
Bleibt zuletzt nur die Frage, was überhaupt die Bildung des zweischneidigen Schwertes p25 nötig macht. Eine klare Antwort steht noch aus. Vieles spricht aber dafür, dass das Protein eigentlich einen wahren Feuerwehrjob inne hat: Es wird beispielsweise gerade in Krisensituationen vermehrt gebildet, in denen Nervenzellen durch Neurotoxine angegriffen werden. In solchen Notfällen greift die Zelle offenbar vermehrt auf p25 zurück, um die zu Tage tretende aktuelle Krise zu kompensieren und kurzzeitig die Neuroplastizität und damit die Leistungsfähigkeit des Gehirns zu erhöhen.
Sobald aus dem akuten Notfall aber eine chronische Dauereinrichtung werden muss – vielleicht, weil ein Neurotoxin oder die alzheimerverursachenden Faktoren nicht aufhören zu wirken –, dann rächt sich die Enzymkrücke, und p25 schafft noch mehr Probleme, als es löst. Der Feuerwehrmann wird dann zum Brandstifter. Oder, um im Genre zu bleiben, der überforderte Hilfssheriff eben zum Schurken.
Aber wie im richtigen Leben ist es eben auch bei den Lebenswissenschaften: Im komplexen biochemischen Netzwerk der menschlichen Zellen gibt es kein weiß, schwarz, gut und böse. Ein einfacher Knopfdruck – der Befehl zur Schurken-Eliminierung, etwa "dieses krankmachende Gen bitte ausschalten" – hilft da kaum je weiter. Ebenso lässt sich etwa Krebs nicht dadurch verhindern, dass einfach ein Gen mit Hilfssheriffstern – zum Beispiel der in entarteten Zellen oft ausgefallene Tumorbekämpfer p53 – schlicht zu größerem Ehrgeiz angekurbelt wird. Risiken eines gut gemeinten, aber halbwissenden Holzhammer-Einsatzes sind oft unberechenbar; Nebenwirkungen verblüffen in Zellkultur- und Tierversuchen die Fachwelt stets aufs Neue. Je komplexer die Zusammenhänge, desto komplizierter wird es, ein aus dem Lot geratenes biologisches Uhrwerk wirklich zu reparieren.
Das alles gilt auch in der Alzheimer-Forschung, wofür die Arbeit nun Andre Fischer von der Harvard Medical School und seine Kollegen ein gutes Beispiel liefern. Die Wissenschaftler hatten ein Gen ihrer Versuchsmäuse im Auge, das in zwei sehr unterschiedlichen Forschungsgebieten auffällig geworden ist: Cdk5, die Bauanleitung für die Cyclin-abhängige Kinase 5. Das Enzym ist interessanterweise nicht nur im Gehirn von Kokainabhängigen, sondern auch in dem von der Alzheimer-Krankheit gezeichneten Menschen und Mäusen deutlich höher konzentriert.
Warum? Darauf haben die Forscher zwei Antworten – die erste lautet "Gute Frage". Die zweite ist ausführlicher, führt aber letztlich kaum weiter: Es liegt an der ebenfalls größeren Menge und höheren Aktivität von p25 im Gehirn der Alzheimer-Kranken. Das regulatorische Protein p25 entsteht seinerseits aus dem ähnlichen p35, indem von diesem Protein durch ein spezielles Zellwerkzeug ein gutes Stück präzise abgeschnitten wird. Wann und warum aber passiert das häufiger bei Alzheimer-Patienten? Bisherige Antwort: Siehe oben.
Vielleicht ist p25 eine Art Hilfsprogramm, das in Zeiten besonderer Anforderungen oder Belastungen ein Funktionieren des Nervennetzwerkes gewährleisten soll, spekulierten die Forscher um Fischer und Co. Um ihre Hypothese zu überprüfen, testeten sie nun erst einmal, was höhere p25-Mengen im Gehirn eigentlich auslösen. Dazu schufen sie einen manipulierten Mausstamm, dem sie gentechnologisch einen Schalter einsetzten, über den sie die Produktion von p25 im Hippocampus, dem Lern- und Gedächtniszentrum der Tiere, ein- und wieder ausknipsen konnten. Beides hat seine Vor- und Nachteile, entdeckten die Wissenschaftler.
Wird den Mäusen die p25-Produktion für zwei Wochen erlaubt, dann tut ihnen das zunächst einmal tatsächlich ziemlich gut, erkannten die Forscher bei einem labornagertypischen Lern- und Verhaltenstest erstaunt: Die Tiere konnten sich etwa die Lage einer in undurchsichtigem Wasser liegenden Plattform leichter und länger merken. Zudem erinnerten sie sich länger an Töne und solche Umstände, die sie gelernt hatten mit leichten, aber unangenehmen Stromstößen in Verbindung zu bringen. Damit hat p25 erst einmal den Hilfssheriffstern im Kampf gegen die Vergesslichkeit verdient.
Oder doch nicht? Als die Wissenschaftler noch vier Wochen länger p25 im Hippocampus der Tiere bilden ließen, entpuppte sich das vermeintliche Gutprotein als durchaus janusköpfig: Irgend etwas lief fatal schief in ihrem Gehirn. Nicht nur waren die Nager plötzlich lernschwach und vergesslicher als zuvor oder als normale Tiere, zudem erwiesen sich mehr und mehr Hippocampus-Zellen als degeneriert oder gingen zugrunde. Auch die Verknüpfung der Nervenzellen untereinander war plötzlich weniger dicht als bei den nur zwei Wochen lang mit p25 versorgten Versuchstieren. Kurz zusammengefasst, so die Forscher, "erleichtert eine kurzfristige p25-Produktion das Lernen, zudem aber leidet das Gedächtnis bei einer längere Zeit erhöhten p25-Menge im Hippocampus."
Was bedeutet dies nun in der Praxis der Alzheimer-Patienten? Eine der Auffälligkeiten in erkrankten Gehirnneuronen der Betroffenen ist die abnorme Ansammlung von Neurofibrillenbündeln im Zellinneren. Die Fibrillen bestehen aus zu stark mit Phosphor-Atomen etikettierten Tau-Proteinen – und ein möglicher Schuldiger der offenbar fatalen Phosphatüberversorgung von Tau ist eben die Kinase Cdk5. Ihre Aktivität muss demnach wohl dosiert werden, was aber offenbar längerfristig zwar mit dem üblichen Regulator p35 ganz gut, mit dessen kürzerer Variante p25 aber nur kurzzeitig gelingt. Ist die Dosierung von p25 über längere Zeit hoch, so kann das kurzfristig lernunterstützende Protein eine alzheimertypisch nachlassende kognitive Leistungsfähigkeit nach sich ziehen, so spekulieren die Forscher.
Bleibt zuletzt nur die Frage, was überhaupt die Bildung des zweischneidigen Schwertes p25 nötig macht. Eine klare Antwort steht noch aus. Vieles spricht aber dafür, dass das Protein eigentlich einen wahren Feuerwehrjob inne hat: Es wird beispielsweise gerade in Krisensituationen vermehrt gebildet, in denen Nervenzellen durch Neurotoxine angegriffen werden. In solchen Notfällen greift die Zelle offenbar vermehrt auf p25 zurück, um die zu Tage tretende aktuelle Krise zu kompensieren und kurzzeitig die Neuroplastizität und damit die Leistungsfähigkeit des Gehirns zu erhöhen.
Sobald aus dem akuten Notfall aber eine chronische Dauereinrichtung werden muss – vielleicht, weil ein Neurotoxin oder die alzheimerverursachenden Faktoren nicht aufhören zu wirken –, dann rächt sich die Enzymkrücke, und p25 schafft noch mehr Probleme, als es löst. Der Feuerwehrmann wird dann zum Brandstifter. Oder, um im Genre zu bleiben, der überforderte Hilfssheriff eben zum Schurken.
Wenn Sie inhaltliche Anmerkungen zu diesem Artikel haben, können Sie die Redaktion per E-Mail informieren. Wir lesen Ihre Zuschrift, bitten jedoch um Verständnis, dass wir nicht jede beantworten können.