Neuropeptide [von *neuro- , Peptide], Gehirnpeptide, Sammelbezeichnung für eine große Zahl (über 50 bei Säugern) von in jüngerer Zeit entdeckten und sicher noch nicht vollständig erfaßten Peptiden, die in verschiedenen, zum Teil nur sehr kleinen Arealen des Zentralnervensystems (ZNS) lokalisiert sind und über ihre Wirkung als Neurotransmitter, Neurosekrete (bzw. Neurohormone) und Neuromodulatoren das Verhalten sowie die Homöostase des Organismus in vielfältiger Weise beeinflussen. Ihre Mitwirkung bei der chemischen Signalübertragung (Signaltransduktion) im Nervensystem erlaubt eine "Feinabstimmung" der interneuronalen Kommunikationen; darüber hinaus greifen sie auch in immunregulatorische Prozesse ein (Neuroimmunologie). Die meisten Neuropeptide der Wirbeltiere sind ursprünglich nicht im ZNS, sondern in anderen Geweben – häufig im Gastrointestinaltrakt (gastrointestinale Hormone; werden aufgrund ihres Vorkommens teilweise auch als cerebrointestinale Peptide bezeichnet), aber auch in der Nebennierenrinde, dem Herzen und der Niere – und in der Adenohypophyse sowie als im Blut zirkulierende hormonähnliche Substanzen nachgewiesen worden, so daß für jedes einzelne Neuropeptid zu klären war bzw. ist, ob seine Synthese im ZNS selbst stattfindet, oder ob es von peripheren Organen synthetisiert und anschließend zu Gehirnbereichen, die über entsprechende Rezeptoren verfügen, transportiert wird. Durch die Verwendung spezifischer Antikörper für diese Peptide wurde es möglich, sie mit immuncytologischen Methoden in spezifischen Gehirnregionen (Gehirn) nachzuweisen. Bereits bei Prokaryoten und Einzellern kommen Peptide vor, die den Neuropeptiden sehr stark ähneln, was den Schluß nahelegt, daß – ähnlich wie bei den Hormonen – die spezifischen Funktionen der Neuropeptide über eine Evolution spezifischer Rezeptoren zu erklären ist. Nur so wird verständlich, daß ähnliche Neuropeptide in verschiedenen Organismen völlig unterschiedliche Funktionen haben. Andererseits kann ein und dasselbe Neuropeptid auch innerhalb des Organismus verschiedene Funktionen ausüben. – Neuropeptide sind im allgemeinen in langen Präkursormolekülen enthalten, in denen der aktive Peptidanteil durch basische Aminosäuren flankiert wird. Derartige Präkursormoleküle sind erstmalig (1971) für das Peptidhormon Insulin charakterisiert worden. Aus diesen Proteinmolekülen können sie durch tryptische Spaltung, gefolgt von der Wirkung eines Carboxypeptidase-B-ähnlichen Enzyms, als aktive Peptide mit vielfältigen Aufgaben freigesetzt werden (Peptidfamilien). So werden aus dem Proopiomelanocortin-Präkursormolekül (POMC) der Wirbeltiere durch tryptische Hydrolyse je nach Bedarf und Lokalisation des Präkursormoleküls (in ZNS, Gastrointestinaltrakt, Placenta, Lymphocyten, Lunge oder männlichen und weiblichen Geschlechtsorganen) 9 aktive Neuropeptide freigesetzt, darunter das Lipotropin, adrenocorticotrope Hormon = ACTH, β-Endorphin und Melanotropin (Hormone [Tab.]). Auch für Adiuretin, Oxytocin, Somatostatin und andere sind entsprechende Präkursormoleküle gefunden worden; zahlreiche "Peptidfamilien" existieren ebenso bei Wirbellosen. Die Präkursormoleküle selbst sind der Modifikation (Acetylierung des Aminoterminus, Phosphorylierung, Glykosylierung, Amidierung des Carboxylterminus und anderes) zugänglich und können über derartige Substitutionen aktiviert oder inaktiviert werden. Die aktiven Neuropeptide entstehen also zum einen durch Expression der Präkursorgene, zum anderen durch anschließende gewebsspezifische Prozessierung ( vgl. Abb. 1 und vgl. Abb. 2 ). Dabei müssen nicht alle durch die Struktur des Präkursormoleküls (insbesondere die Anordnung der basischen Aminosäuren) gegebenen Möglichkeiten zur Abspaltung von Peptiden auch wirklich genutzt werden. Andererseits erlaubt eine sequenzierte Struktur eines Präkursormoleküls die Voraussage – und experimentelle Herstellung – von möglichen Neuropeptiden, ohne daß deren physiologische Wirkung immer bekannt wäre. – Für Enkephaline ist die Struktur von 2 mutmaßlichen Präkursormolekülen (Präproenkephalin A, Präproenkephalin B oder Prodynorphin) durch Klonierung entsprechender cDNAs bestimmt und ihre Prozessierung verfolgt worden. Für Cholecystokinin ist ebenfalls ein Präkursormolekül kloniert worden, das die Sequenzen für die verschiedenen aktiven Formen des ursprünglich im Magen-Darm-Trakt gefundenen Neuropeptids (im Bereich von 4–58 Aminosäuren) enthält und gewebsspezifisch prozessiert wird. Das Carboxylende des Präprocholecystokinins besitzt Sequenzhomologien zum Gastrin. Von den Enzymen, die im Rahmen der Prozessierung für die Spaltung zuständig sind, ist ein der Carboxypeptidase-B-ähnliches Enzym, die Enkephalin-Konvertase, die eine wichtige Rolle für die Synthese verschiedener Neuropeptide spielt (Enkephaline), recht gut untersucht. Sie ist löslich und membrangebunden im Nebennierenmark und besonders in der Hypophyse lokalisiert; sehr hohe Konzentrationen werden in der Eminentia mediana der Hypothalamus-Hypophysen-Achse gefunden. Die Vielfalt der produzierten bioaktiven Peptide und ihre gewebsspezifische Expression sind also an eine entsprechende Expression von Prozessierungsenzymen, deren verschiedene Titer in den Zellen sowie an die Gegenwart von Enzymmodulatoren geknüpft. Da Neuropeptide an verschiedenen Stellen des Organismus vorkommen und auch in einzelnen Arealen des ZNS durchaus mehrere Neuropeptide nebeneinander lokalisiert sind, ist es derzeit noch außerordentlich schwierig, ihnen eine klare und eindeutige Funktion zuzuordnen. Dennoch lassen sich einzelne Gruppen von Neuropeptiden nach ihren Aufgaben zusammenfassen, ohne daß das höchstkomplizierte Zusammenspiel zwischen Neuropeptiden untereinander und mit anderen Wirkstoffen genauer bekannt ist. Neuropeptide der Wirbeltiere ( vgl. Tab. ) spielen eine wichtige Rolle bei der Regulation der Schmerzempfindung (Substanz P, Enkephalin und verwandte endogene Opiate, Somatostatin, vasoaktives Intestinal-Polypeptid [VIP], Cholecystokinin, Angiotensin, Neurotensin, Bombesin, TRH [Thyreotropin-Releasing-Hormon], Oxytocin), bei kognitiven Funktionen (ACTH [adrenocorticotropes Hormon], Adiuretin), Regulation der Nahrungsaufnahme (Opioide, Neuropeptid Y-fördernd [Neuropeptid Y], Cholecystokinin, Insulin, Bombesin, Calcitonin, TRH, CRF-hemmend), Temperaturregulation (TRH-hyperthermisch, β-Endorphin-hypothermisch, endogene Opiate bei der Temperaturanpassung, MSH-, ACTH-hypothermisch), Blutdruck (Angiotensin, Opioide-steigernd). Schließlich sind zahlreiche psychische Krankheiten durch Veränderung der Konzentration an Neuropeptiden gekennzeichnet; auch hier sind besonders endogene Opiate (vor allem bei Schizophrenie) und das Somatostatin (bei Alzheimerscher Krankheit) beteiligt. Neuropeptide von Wirbellosen: vgl. Infobox 1 . Insektenhormone (Tab.), Opiopeptide. – Konservative Strukturen der Neuropeptide: Peptide bei Prokaryoten und Einzellern zeigen Sequenzhomologien mit Neuropeptiden von Wirbeltieren, z.B.: Saccharomyces cerevisiae (Backhefe): Alphafaktor (ein Pheromon) – LH-RH des Hypothalamus; Escherichia coli: ein Insulin-ähnliches Peptid; Tetrahymena pyriformis (Ciliata): ACTH-, β-Endorphin-, Vasotocin-, Somatostatin-, Relaxin-ähnliche Peptide.

K.G.C./L.W.

Neuropeptide

1 Schema der Prozessierung von Neuropeptiden. Nach Genaktivierung und Transkription kann ein Teil der mRNA gespleißt (spleißen) werden, was zu Sequenzen führt, die nicht direkt auf die Genstruktur zurückzuführen sind. Während der Translation wird das entstehende Präpolypeptid durch die Membran ins Innere des rauhen endoplasmatischen Reticulums (RER) transloziert, wobei N-terminale hydrophobe Signalsequenzen eine Rolle spielen. Anschließend kommt es zu spezifischen Faltungen der Polypeptidkette und Abspaltung der Signalsequenz. Die so gebildeten Propeptide werden in Golgi-Vesikeln eingeschlossen, wo sie weitere Veränderungen durch Glykosylierung, Phosphorylierung, Hydroxylierung, Sulfatierung und ähnliche Reaktionen erfahren. Ferner werden einzelne Propeptide auf spezifische sekretorische oder Speichergranula verteilt. Innerhalb der Granula kann die "Reifung" zu bioaktiven Peptiden weiter ablaufen; hier wirken insbesondere Endo- und Exopeptidasen sowie Reaktionen, die das N- oder C-terminale Ende der Peptide modifizieren.

Neuropeptide

2Prozessierung von Präproenkephalin A (L = Lysin, A = Arginin, G = Glycin). Präproenkephalin A enthält 4 Kopien von Met-Enkephalin, 1 Kopie von Met-Enkephalin-Arg-Gly-Leu und 1 Kopie von Met-Enkephalin-Arg-Phe, jeweils begrenzt durch dibasische Aminosäuren (Arginin, Lysin). Durch proteolytische Prozessierung an spezifischen Orten mit dibasischen Aminosäuren entstehen die Peptide, die im Nebennierenmark gefunden werden (Peptid F, Peptid E, Peptid B und Peptid I). Eine Spaltung an einzelnen Arginin-Resten und anschließende Amidierung führen zu Amidorphin oder Metorphamid. Die vollständige Spaltung an den dibasischen Aminosäuren setzt die Pentapeptid-Enkephaline sowie Met-Enkephalin-Arg-Gly-Leu und Met-Enkephalin-Arg-Phe frei.